骨髓增生異常綜合征患者血脂代謝特點分析*

黃思思，王智沁，楊勇文，趙倆

（1.南華大學衡陽醫學院，湖南 衡陽 421001；2.中南大學湘雅醫院 老年病科，湖南 長沙 410000；3.中南大學湘雅醫院 檢驗科，湖南 長沙 410000；4.中南大學湘雅醫院 血液科，湖南 長沙 410000）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes,MDS）是一組具有明顯異質性的惡性造血干細胞疾病，最突出的臨床表現為無效造血及高風險向急性髓系白血病轉化［1］。目前常用國際預后積分系統（The International Prognostic Scoring System,IPSS）、WHO 預后積分系統（WHO Classificationbased Prognostic Scoring System,WPSS）及修正的國際預后積分系統（The Revised IPSS,IPSS-R）對MDS 進行危險度分組［2］。根據危險度分層選擇最佳治療方案，包括支持治療、免疫抑制治療、去甲基化治療、聯合化療及異基因造血干細胞移植［3］。與其他腫瘤類似，MDS 具有與正常人不同的代謝特征［4］。其中脂質代謝的改變已得到關注：已報道MDS 患者中血脂水平低于正常對照組［5-7］；脂質代謝相關基因在MDS 患者中出現表達水平改變［4，7］。但血脂水平與2016 年WHO-MDS 分型及不同危險度分層的相關性尚無報道。本研究回顧性分析了本中心最近4 年MDS 住院患者的血脂水平，對比不同MDS 分型、危險度分層及治療緩解前后的血脂水平，以全面了解MDS 患者的血脂代謝特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017 年1 月至2020 年12 月在中南大學湘雅醫院血液科住院新確診的MDS 患者共165例，不包括在外院已啟動化療或免疫抑制劑治療的患者，以及其他腫瘤放化療后繼發性MDS 患者。其中排除28 例缺乏初次診斷信息或血脂水平的患者，4 例因冠心病服用他汀類藥物的患者，共133 例新確診MDS 患者納入本研究；同時納入了13 例初診時確診為急性髓系白血病（AML）（MDS轉化）的患者，上述共146 例為疾病組。另收集140 例在中南大學湘雅醫院健康管理中心體檢的健康者作為對照組。收集疾病組和對照組的空腹血脂數據，包括甘油三脂（triglyceride,TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein,HDL）和低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein,LDL）。

1.2 MDS 診斷及危險度分組標準

所有患者按照2016 年MDS 的WHO 新分型標準進行診斷。根據IPSS、WPSS 及IPSS-R 進行危險度分組。

1.3 緩解標準

根據2006 年MDS 國際工作組制定的療效標準進行評估。其中去甲基化治療后緩解患者包括完全緩解、骨髓完全緩解同時血液學改善的患者。去甲基化治療方案包括阿扎胞苷［75 mg/（m2·d）×7 d，皮下注射，28 d 為1 個療程］、地西他濱［20 mg/（m2·d）×5 d，28 d 為1 個療程］±半量粒細胞集落刺激因子（CAG）。

1.4 檢測方法

所有研究對象血脂水平由本院檢驗科用貝克曼680 全自動生化檢測儀檢測。TG、TC、HDL 及LDL 單位均為mmol/L。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計軟件分析數據。計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗及單因素方差分析組間差異。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MDS 患者與健康者血脂水平比較

所有患者診斷信息見表1。對照組與MDS 組的平均年齡分別為56.3 歲及57.0 歲，男性比例分別為56.4%及61.6%。對照組與MDS 患者組年齡及性別差異無統計學意義（P>0.05）。MDS 患者組的TG、TC、HDL 及LDL 的水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表1 MDS 患者診斷分型

表2 MDS 患者與對照組年齡、性別及血脂水平比較

2.2 MDS 患者中不同疾病類型血脂水平比較

根據原始細胞的水平將MDS 患者分為低原始細胞組（包括MLD、RS、MDS 伴單純5q-及MDS-U）、EB-1 組、EB-2 組及AML（MDS 轉化）組，其中AML（MDS 轉化）組包括13 例初診時確診為AML 的患者以及3 例在治療過程中進展為AML 的患者。比較各組之間的TG、TC、HDL 及LDL 水平差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 不同疾病狀態下血脂水平比較（,mmol/L）

表3 不同疾病狀態下血脂水平比較（,mmol/L）

2.3 MDS 患者中不同危險度分層血脂水平比較

根據IPSS 評分將患者分為低危組、中危-1組、中危-2 組及高危組，各組之間TG 水平差異無統計學意義（P>0.05），但TC、HDL 及LDL 水平高危組患者均明顯更低，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。根據WPSS 評分將患者分為低危組、中危組、高危組及極高危組，各組之間TG 水平差異無統計學意義（P>0.05），極高危組患者TC及HDL 水平明顯較低，差異有統計學意義（P<0.05）。LDL 水平在極高危組患者中也明顯減低，但差異無統計學意義（P>0.05），見表5。根據IPSS-R 評分將患者分為低危組、中危組、高危組及極高危組，與IPSS 評分類似，各組之間TG水平差異無統計學意義（P>0.05），但極高危組患者TC、HDL 及LDL 水平在明顯較低，差異有統計學意義（P<0.05），見表6。

表4 基于IPSS 危險分層血脂水平比較（,mmol/L）

表4 基于IPSS 危險分層血脂水平比較（,mmol/L）

表5 基于WPSS 危險分層血脂水平比較（,mmol/L）

表5 基于WPSS 危險分層血脂水平比較（,mmol/L）

表6 基于IPSS-R 危險分層血脂水平比較（,mmol/L）

表6 基于IPSS-R 危險分層血脂水平比較（,mmol/L）

2.4 去甲基化治療完全緩解前后血脂水平比較

去甲基化治療完全緩解后患者的TC 及LDH水平明顯增高，差異有統計學意義（P<0.05）；HDL 水平呈上升趨勢，但差異無統計學意義（P<0.05）；TG 水平治療前后差異無統計學意義（P>0.05）。見表7。

表7 去甲基化治療緩解前后血脂水平比較（n=14,,mmol/L）

表7 去甲基化治療緩解前后血脂水平比較（n=14,,mmol/L）

3 討論

與文獻報道的MDS 常見于中老年男性一致［8］，本研究中MDS 患者平均年齡為57 歲，男性比例為61.6%。因研究數據來源于住院患者，故以高原始細胞（EB-1 及EB-2 組）及中高危組患者居多。與既往報道一致［5-7］，MDS 患者血脂水平低于正常對照組（表2），這可能與腫瘤細胞消耗增多、MDS 患者營養狀況欠佳等相關。

MDS 是一組具有明顯異質性的疾病，2016 年WHO 基于病態造血的程度及原始細胞的比例對MDS 的分型進行修訂。對比發現，不同原始細胞比例的MDS 患者中血脂水平無明顯差異（表3）。但基于IPSS、WPSS 及IPSS-R 進行危險度分層后發現，高危患者中膽固醇水平（TC、HDL 及LDL）明顯低于低危組，而TG 水平無明顯差異（表4～6）。此外，經治療后緩解的患者，TC 及LDL 水平較基線明顯增高（表7），提示血漿膽固醇水平與疾病危險程度呈負相關。

已報道膽固醇對于腫瘤細胞不可或缺［8］。膽固醇為快速增殖的腫瘤細胞提供合成細胞膜所需的原料，維持細胞膜的結構和功能；同時作為脂質筏的成分，是細胞內信號分子復合物的重要組成部分［9］。膽固醇能促進白血病細胞增殖［10］，并降低藥物敏感性［11］。然而，膽固醇在MDS 中的作用報道較少。本研究數據表明膽固醇代謝異常是高危MDS 的特征，具有一定的臨床意義。一方面，目前IPSS、WPSS 及IPSS-R 主要基于原始細胞比例、核型、血細胞水平對MDS 進行危險度分層，后期可進一步探索將膽固醇水平納入危險度分層參數，以反應MDS 獨特的代謝特征。另一方面，根據MDS 的代謝特點針對性地使用相關藥物可能成為治療MDS 的新策略。作為最常用的治療MDS 的有效藥物，去甲基化藥物如氮雜胞苷，被報道能抑制膽固醇代謝中重要基因（如PCSK9、HMGCR 和FASN）的表達［12］。特異性的降膽固醇藥——他汀類藥物，已進入多種腫瘤Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗［13-15］。后期可進一步探究其對于MDS 的治療效果，有望為MDS 的治療提供新的藥物選擇。

綜上所述，血脂代謝異常是MDS 的典型特征，MDS 患者血脂水平降低，且高危患者膽固醇水平低于低危患者。血脂水平的恢復可間接反映治療效果。