納米微針透皮技術聯合鄭氏新傷軟膏貼敷治療急性踝關節扭傷的臨床研究

周杰，熊小明，何本祥，孫育良

(1.四川省骨科醫院，四川 成都 610041；2.成都體育學院，四川 成都 610041)

急性踝關節扭傷(acute ankle sprain，AAS)是骨科門診常見病，常表現為踝關節疼痛、腫脹和活動受限，占所有運動損傷的16%～21%[1-2]。治療不及時或治療不當可導致韌帶松弛，出現關節不穩，以致反復扭傷，最后發展為創傷性關節炎，嚴重影響患者正常工作和生活[3]。目前，臨床上多在RICE原則即休息(Rest)、冰敷(Ice)、加壓包扎(Compression)、抬高患肢(Elevation)和PRICE原則即保護患肢(Protection)、休息(Rest)、冰敷(Ice)、加壓包扎(Compression)、抬高患肢(Elevation)的指導下采用中西醫結合的方式治療該病。雖然治療方法多樣，但療效不一，學術界尚無統一標準。中藥貼敷在治療AAS上有一定的優勢，但存在藥物吸收率較低的問題。目前，納米微針透皮技術廣泛應用于醫學美容專業，該技術為提高經皮給藥的吸收率提供了可行性。為了探討納米微針透皮技術聯合鄭氏新傷軟膏貼敷治療AAS的臨床療效和安全性，我們進行了有關臨床研究，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料以2018年6月至2019年6月在四川省骨科醫院門診就診的AAS患者為研究對象。納入研究的患者共80例，男42例、女38例；年齡18～60歲，中位數28歲；病程1～3 d，中位數2 d；左踝46例，右踝34例；內翻型74例，外翻型6例。根據踝關節扭傷三度分型法[4]：Ⅰ度29例，Ⅱ度51例。試驗方案經醫院醫學倫理委員會審查通過。

1.2 診斷標準

1.2.1疾病診斷標準 采用《中醫骨傷科學》中踝關節扭傷的診斷標準[5]：①有明確踝關節外傷史；②局部皮下瘀斑、壓痛、腫脹或畸形，被動內翻或外翻時疼痛，關節活動受限；③X線檢查顯示踝關節無骨折和脫位。

1.2.2中醫證候診斷標準 采用《中醫病證診斷療效標準》踝關節扭傷氣滯血瘀證的診斷標準[6]：損傷早期，踝關節疼痛，活動時加劇，局部明顯腫脹及皮下瘀斑，關節活動受限，舌紅、邊有瘀點，脈弦。

1.3 納入標準①符合上述診斷標準；②年齡18～60歲；③Ⅰ度、Ⅱ度踝關節扭傷；④病程≤3 d;⑤同意參與本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準①合并踝關節骨折、脫位者；②患肢皮膚有明顯破損者；③近期接受過治療者；④合并其他踝關節疾病者；⑤孕婦、哺乳期婦女；⑥合并嚴重心腦血管等疾病者；⑦超敏體質者或對納米微針過敏者；⑧精神病患者。

1.5 退出標準①未按規定治療或擅自服用可能影響療效評價的其他藥物者；②自行退出研究者；③出現過敏反應及嚴重不良事件者；④因各種原因未完成治療者。

2 方 法

2.1 分組方法采用隨機數字表將符合要求的80例患者隨機分為聯合治療組和軟膏貼敷組。

2.2 治療方法

2.2.1軟膏貼敷組 采用鄭氏新傷軟膏(四川省骨科醫院的院內制劑)貼敷治療。其藥物組成：大黃40 g，冰片90 g，薄荷腦30 g，樟腦150 g，木芙蓉葉10 g，血竭3 g，延胡索10 g，赤芍10 g，大血藤9 g，黃柏20 g，白芷20 g，川木香9 g，羌活20 g，獨活20 g。將上述藥物用水煎煮3次，每次1 h。過濾，合并濾液，濃縮適量，放置冷卻，加入乙醇(乙醇體積分數60%以上)，然后放置沉淀24～48 h，過濾回收乙醇，濃縮適量，放置待用。先將上述濃縮液、三乙醇胺、甘油混合，再將羊毛脂、液體石蠟、石蠟、硬脂酸融化后(均加熱80 ℃以上)與其混合，攪拌。待皂化完全后，冷卻至40 ℃以上，加入冰片混勻，繼續攪拌,冷卻至室溫，即成軟膏。每晚睡前將鄭氏新傷軟膏均勻涂抹于中號泡沫帖(20 cm×12 cm)上后，貼敷于踝關節周圍(由前向后包裹內、外踝)，每晚貼敷8～10 h，共2周。注意囑咐患者日間用LP768型護踝(LP support運動護具公司)固定踝關節于背伸中立位3周，避免患肢過度負重，夜間睡覺時適當抬高患肢；行主動屈髖、屈膝、足趾屈伸鍛煉；若出現過敏反應，立即停藥。

2.2.2聯合治療組 采用納米微針透皮技術聯合鄭氏新傷軟膏貼敷治療。每晚睡前先用新型納米微針(蘇州納通生物納米技術有限公司，型號：3D30W-M)輕輕敲擊踝關節周圍腫脹區域3 min，每晚1次，共2周；再用鄭氏新傷軟膏貼敷治療，其用法、治療時間及注意事項同軟膏貼敷組。

2.3 療效和安全性評價方法分別于治療前、治療結束后記錄并比較2組患者足踝部周徑(于患側外踝尖上緣1 cm處繞足踝部一周所測的長度)[7]、踝部疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分及Kofoed踝關節評分[8]，并觀察并發癥發生情況。采用Kofoed踝關節評分標準[8]評價綜合療效，包括疼痛(50分)、功能(30分)和活動度(20分)3項內容；85～100分為優，75～84分為良，70～74分為及格，<70分為差。

2.4 數據統計方法采用SPSS19.0統計軟件對所得數據進行統計學分析，2組患者性別、病變部位、損傷程度的組間比較采用χ2檢驗，損傷類型、并發癥發生率的組間比較采用四格表校正χ2檢驗，年齡、病程的組間比較及足踝部周徑、踝部疼痛VAS評分和Kofoed踝關節評分的組間、組內比較均采用t檢驗，綜合療效的比較采用秩和檢驗，檢驗水準α=0.05。

3 結 果

3.1 分組結果2組患者的基線資料比較，差異無統計學意義，有可比性(表1)。

表1 2組急性踝關節扭傷患者的基線資料

3.2 足踝部周徑治療前2組患者足踝部周徑比較，差異無統計學意義；治療結束后，2組患者足踝部周徑均小于治療前，聯合治療組患者足踝部周徑小于軟膏貼敷組(表2)。

表2 2組急性踝關節扭傷患者的足踝部周徑

3.3 踝部疼痛VAS評分治療前2組患者踝部疼痛VAS評分比較，差異無統計學意義；治療結束后，2組患者踝部疼痛VAS評分均低于治療前，聯合治療組患者踝部疼痛VAS評分低于軟膏貼敷組(表3)。

表3 2組急性踝關節扭傷患者的踝部疼痛VAS評分

3.4Kofoed踝關節評分治療前2組患者Kofoed踝關節評分比較，差異無統計學意義；治療結束后，2組患者Kofoed踝關節評分均高于治療前，聯合治療組患者Kofoed踝關節評分高于軟膏貼敷組(表4)。

表4 2組急性踝關節扭傷患者的Kofoed踝關節評分

3.5 綜合療效治療結束后，聯合治療組的綜合療效優于軟膏貼敷組(Z=-2.100，P=0.036)，見表5。

表5 2組急性踝關節扭傷患者的綜合療效

3.6 并發癥發生情況2組患者均未出現藥物過敏反應；聯合治療組2例遺留踝關節輕微疼痛，軟膏貼敷組7例遺留踝關節輕微疼痛，因不影響日常生活，均未給予特殊處理。2組并發癥發生率比較，差異無統計學意義(χ2=2.003，P=0.157)。

4 討 論

AAS屬中醫學“傷筋病”的范疇，其病機為血瘀氣滯、脈絡不通。創傷傷及皮肉后，氣血壅滯脈絡，經氣不利，血絡不行，故見“氣傷痛，形傷腫”。踝關節扭傷后，脈絡破損，血離經而成瘀，故治宜活血化瘀、行氣止痛[9]，外用鄭氏新傷軟膏貼敷。新傷之初，多為實證，故方中以大黃活血化瘀，以祛壅塞；冰片、薄荷腦、樟腦辛香走竄，能除瘀滯而止痛；木芙蓉葉活血消腫；血竭和血止痛；延胡索行血中之氣，赤芍散瘀、柔筋止痛，大血藤活血通脈，三藥合用破中有補；黃柏清熱，止血；白芷具有消腫排膿、止痛的作用，此處用之，意在消腫；止痛當以行氣為先，故以川木香行氣止痛，以羌活、獨活祛風和營止痛。諸藥合用，共奏破瘀通絡、止血定痛的功效。

鄭氏新傷軟膏將傳統中藥制作成牙膏一樣的軟膏，使用時只需將藥膏擠出均勻涂抹于不同型號的泡沫帖上即可，這樣可以避免傳統中藥粉末外敷需用水調和，患者難以掌握稠稀度的問題，在使用上更加方便。同時，傳統中藥外敷時會出現藥酒成分揮發之后藥物成塊狀散落的情況，而新傷藥膏配合泡沫帖貼敷具有透氣好、貼合緊密不易脫落的優點[10]。鄭氏新傷軟膏采用的是經皮給藥方式，與其他給藥方式相比，經皮給藥能避免口服給藥可能發生的肝首過效應、胃腸滅活效應等[11]，從而提高藥物的利用率；還可以通過恒定速率持續釋放藥物，以延長藥物有效作用時間，減少給藥頻率，維持最佳血藥濃度，避免出現與血漿峰濃度相關的不良反應[12-13]。藥物透過皮膚吸收進入體循環主要經過2種途徑：第1，透過角質層和表皮進入真皮，擴散進入毛細血管，轉移至體循環；第2，通過汗腺、毛囊和皮脂腺等附屬器官吸收。皮膚角質層是影響藥物經皮吸收的天然屏障，同時皮膚的溫度、厚度、代謝、水合作用、附屬器、病變或損傷情況等都是影響藥物經皮吸收的因素[14]。因此，傳統經皮給藥只有小部分小分子藥物可以穿過皮膚進入體循環，大部分尤其大分子藥物很難快速、足量地穿過皮膚角質層[15]。為了增加皮膚對藥物的吸收，目前臨床上采用的經皮給藥技術主要有電穿孔技術、超聲促滲技術、激光促滲技術、化學促滲劑、離子導入技術等。但是，這些方法多存在創傷大、效果不理想、易感染的弊端。故臨床上我們采用納米微針透皮技術聯合鄭氏新傷軟膏貼敷治療AAS，并取得了滿意的療效。

微針是一種新型的經皮給藥方式，具有安全有效、無痛等優點，在經皮給藥領域中具有廣泛的應用前景[16]。本研究中，采用新型納米針敲擊踝關節周圍腫脹區作為經皮給藥的輔助手段。此針由純度為99.999 9%的單晶硅經微納米計算機雕刻而成，其表面是一系列點陣陣列，每一個凸點(針尖)的直徑小于80 nm，只有頭發絲直徑的千分之一，其高度為幾十到幾百微米，針頭遠小于傳統梅花針，稱之為“納米微針”。根據微針的高度和基座大小，分為不同型號，本研究選用的是3D30W-M型微針，產品規格為針高80～100 μm、針尖直徑小于80 nm、基座面積3 mm×3 mm。根據國外文獻報道[17-19]，納米微針作為透皮給藥技術多應用在醫學美容領域，如黃褐斑、白癜風等疾病的治療[20-21]。雖然其提高藥物吸收率的作用已得到廣泛認可，但是納米微針透皮技術在創傷骨科領域的應用尚未有相關報道。多數研究認為納米微針透皮技術不傷害真皮層，僅在角質層上打開通道[22]，能促進藥物吸收，分子量為1 984 200 u以下的藥物成分均可以有效導入[23-25]。研究表明[26]，長度為1500 μm的微針對正常皮膚的疼痛刺激僅為直徑0.26 mm的微量注射針頭的35%。與傳統毫針、梅花針及其他微針相比，本研究選用的納米微針更細、更短，使用后皮膚無出血、無痛感，患者樂于接受。同時微針由單晶硅材料制成，硬度高于鋼，不會出現斷針情況，損傷小，安全性高[27]。張亮[28]的實驗研究表明，新型納米微針(與本研究使用微針相同)較傳統微針，具有損傷小、無痛、無出血、感染風險低、攜帶方便等優點。將納米微針透皮技術與傳統中藥相結合，可以促進中藥有效成分的吸收。作為傳統外用藥物吸收通道的汗腺、毛囊和皮脂腺等附屬器官僅占皮膚總表面積的0.1%[29]，因此藥物吸收的通道數量遠遠不夠。納米微針透皮技術可以短時間內在局部皮膚形成大量微小的通道，為藥物有效成分的吸收建立直接的足夠數量的高速通道，大大提高了藥物的利用率[30]。

本研究結果顯示，納米微針透皮技術聯合鄭氏新傷軟膏貼敷治療AAS，能緩解疼痛、減輕腫脹和改善關節功能，其療效優于單純鄭氏新傷軟膏貼敷治療，但兩者安全性相當。本研究樣本量有限，今后需進一步進行大樣本、多中心、高質量的臨床隨機對照試驗。