非酒精性脂肪性肝炎伴糖代謝異常與血漿同型半胱氨酸相關性的臨床觀察

朱瑛琿，郭蓮怡，吳賀明，李曉飛

(1.錦州醫科大學附屬第一醫院，遼寧 錦州 121000；2.解放軍968醫院朝陽院區，遼寧 朝陽 122000)

非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種慢性肝臟疾病，表現出一系列肝臟病理改變，包括肝臟脂肪變性，非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，肝纖維化和肝硬化，NAFLD進展到NASH可大大增加肝硬化、肝衰竭及肝細胞癌的風險。NASH的確切發病機制目前尚未明確，其中胰島素抵抗可致肝細胞脂肪酸代謝失衡，并導致肝臟進一步脂肪變性[1]。在胰島素抵抗狀態下，胰島素介導的抑制白色脂肪組織脂解和肝糖異生等作用受到損害，從而可導致2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)[2]。

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，肝臟在Hcy的代謝中起著重要的作用。據流行病學顯示，慢性肝病患者的T2DM發病率較高，而T2DM占全球糖尿病人口的90%，占全球每年因健康和社會經濟問題而死亡的9%[3]，T2DM可導致周圍神經病變、腎病及心血管疾病等一系列并發癥。研究表明，Hcy是與T2DM心血管等并發癥密切相關的危險因素，高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)可加重胰島素抵抗[4]，故控制危險因素比控制血糖能更好地減少T2DM的發生及發展。本文旨在探討NASH伴糖代謝異常患者與Hcy的關系，為NASH伴糖代謝異常患者的診斷、預防和治療提供線索。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組

選取2018年10月至2020年1月于錦州醫科大學附屬第一醫院住院的非酒精性脂肪肝炎伴糖代謝異常的男性患者資料211為研究組(同型半胱氨酸男女參考值范圍不同，為了便于統計分析，故本研究只針對男性患者進行分析)，根據空腹血糖水平分為4組：單純NASH組(A組)52人，空腹血糖調節受損組(B組)51人，糖耐量減低組(C組)55人，糖尿病組(D組)53人，以同期健康體檢者50例為對照組。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

符合2014年9月世界胃腸病學會全球指南關于非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎的診斷標準[5]：(1)肝活組織檢查存在脂肪性肝炎；(2)B超檢查顯示彌漫性脂肪性肝病變；(3)無酒精依賴史，每周酒精攝入量<40 g；(4)認知功能正常；(5)排除伴有自身免疫性肝炎、妊娠或哺乳期婦女等。

糖代謝狀態分類符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病診斷及分型標準[6]：(1)空腹血糖調節受損：FPG 6.1～7.0 mmol/L，2 h PG<7.8 mmol/L；(2)糖耐量減低：FPG<7.0 mmol/L，2 h PG 7.8～11.1 mmol/L；(3)糖尿病：FPG≥7.0 mmol/L，2 h PG≥11.1 mmol/L；(4)所有研究對象年齡<75周歲；(5)健康體檢者為既往體健，無肝臟及其他系統疾病，體檢中輔助檢查包括肝臟彩超，且結果正常。

1.2.2 排除標準

(1)酒精性肝病者；(2)嚴重心、肺、腦、腎及血液系統等重要臟器疾病者；(3)正在服用葉酸，硫酸亞鐵、B族維生素及利尿劑者；(4)病毒性肝炎、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、藥物性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病；(5)1型糖尿病患者或其他特殊類型糖尿病；(6)合并各種急、慢性感染者。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集及指標測定

收集患者的年齡、性別、體重指數(BMI)、吸煙史、高血壓病史等資料，清晨抽取空腹靜脈血，檢查Hcy、谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate transaminase，AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyl transpeptidase)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein，LDL)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、空腹血糖(fasting blood-glucose，FBG)、空腹胰島素(fasting insulin，FINS)、同型半胱氨酸(homocysteine)等。

1.3.2 計算

胰島素抵抗指數(index of insulin resistance，HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5；體質指數(body mass index，BMI)=體重/身高2(kg/m2)。

1.4 統計學處理

2 結 果

5組間HDL逐漸降低，各組間比較均有統計學差異(P<0.05)；5組間ALT、AST、GGT、TG、TC、HDL、LDL、HbA1c(%)、FINS、BMI、Hcy 逐漸升高，各組間比較均有統計學差異(P<0.05)；IFG組、IGT組、DM組HDL、LDL、BMI、HOMA-IR、Hcy明顯高于對照組，比較有統計學差異(P<0.05)，單純NASH組、IFG組、IGT組、DM組的ALT、AST、GGT、FINS比較無統計學差異，見表1。

表1 5組生化指標、BMI、HOMA-IR及Hcy水平比較

Pearson相關性分析結果如下所示，所有變量均與Hcy有顯著相關性，ALT與Hcy的相關系數為0.822呈顯著正相關，見表2。

表2 同型半胱氨酸與生化指標、BMI、HOMA-IR的相關分析

多元逐步回歸結果如下所示，最終篩選的變量包括：BMI、LDL、TC、FBG、TG，其中BMI、LDL對Hcy的影響最為顯著，見表3。

表3 多元逐步回歸分析影響同型半胱氨酸水平的因素

對單純NASH組和IFG組進行二分類logistic回歸分析，得出Hcy、BMI、TC、HOMA-IR是獨立危險因素(OR>1，置信區間下限均大于1，P<0.05)，見表4。

表4 Hcy、TG、BMI、TC、HDL、HOMA-IR的logistic回歸

3 討 論

糖尿病患病率的增加將會不可避免地導致糖尿病相關并發癥的發病率增加，如視網膜病變、神經病變、心血管疾病等一些微血管和大血管疾病。大量研究表明，僅針對高血糖并不能降低糖尿病的風險，這就強調了對其他危險因素進行積極治療的必要性。2型糖尿病(T2DM)之前會有一段時間血糖調節功能受損，糖尿病前期是T2DM未來發展的主要危險因素。此外，其他危險因素，如T2DM家族史，或妊娠糖尿病、多囊卵巢綜合征(PCOS)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肥胖等個人病史，可顯著增加T2DM的發病風險[7]。肝臟是葡萄糖代謝的重要器官，T2DM和NAFLD通常并存于這兩種疾病之間的聯系是胰島素抵抗，來自日本的隊列研究報告，NAFLD在基線時與2型糖尿病發生風險增加2.37倍相關，獨立于常見危險因素[8]。NASH患者有潛在的葡萄糖耐受不良，在NASH患者中，胰島素抵抗是2型糖尿病最重要的危險因素。本文在NASH患者中也得出了與上述一致的結論：各組與對照組的BMI、HOMA-IR、HbA1c(%)、FBG、FINS、HDL、LDL均與有統計學差異(P<0.05)，且NASH合并IFG組、NASH合并IGT組、NASH合并DM組的HOMA-IR依次遞增，差異有統計學意義(P<0.05)。

近期大量研究明確表明，Hcy可促進炎癥和動脈粥樣硬化，從而增加心血管疾病和死亡的風險。與一般人群相比，這種關系在糖尿病患者中似乎更強。因此，糖尿病的現代治療方案應有效地優化血糖控制，并通過改變危險因素包括高同型半胱氨酸水平來預防血管并發癥[9]。肝臟在Hcy的產生和代謝中起著重要作用，而目前關于Hcy與NAFLD以及T2DM的關系報道甚少。本研究發現，NASH患者的Hcy水平明顯高于對照組，差異有統計學差異(P<0.05)，且在NASH患者中，IFG組、IGT組、DM組的Hcy水平呈遞增趨勢，各組間對比均有統計學差異(P<0.05)；經Person相關系數分析，ALT、AST、GGT、TG、TC、LDL、HbA1c、FBG、FINS、BMI、HOMA-IR均與Hcy呈顯著正相關，HDL與Hcy呈顯著負相關；多元逐步回歸分析結果顯示，BMI、LDL對Hcy的影響最為顯著。對A組和B組進行二分類Logistic回歸分析，得出Hcy、BMI、TC、HOMA-IR是獨立危險因素(OR>1，置信區間下限均大于1，P<0.05)。其可能的機制為：(1)Hcy是一種非蛋白質含硫氨基酸，由蛋氨酸代謝形成，通過再甲基化和轉硫化分解，主要在肝臟中進行。肝臟在Hcy的代謝中起著重要作用，它與絲氨酸濃縮，在分離水分子和胱氨酸-多合酶(維生素B6依賴的酶)，它產生胱氨酸。同時，胱氨酸在胱氨酸酶(維生素B6依賴酶)的作用下分解為高絲氨酸和半胱氨酸。在高絲氨酸脫氨酶的作用下，從高絲氨酸中分離出氫氧化銨和硫化氫，使高絲氨酸轉化為α-酮丁酸，同型半胱氨酸的一部分可以氧化成同型半胱氨酸，蛋氨酸可能由同型半胱氨酸和甲基四氫葉酸重新合成[4]4146-4151；(2)高同型半胱氨酸血癥(HHcy)是一種以高水平的同型半胱氨酸為特征的疾病，它是一種炎癥因子，會促進胰島素抵抗。Hcy水平的升高導致活性氧(reactive oxygen spercies，ROS)的破壞性發生作用，導致胰島素分泌反應下降，致胰島素抵抗。另外，有研究表明，高同型半胱氨酸血癥(HHCY)通過在脂肪組織中誘導內質網應激來抑制胰島素敏感性，HHCY還加重了胰島素抵抗，繼而增加了脂肪細胞中抵抗素的產生[10]；(3)同型半胱氨酸通過抑制LXR -ABCA1/ABCG1途徑，激活PCSK9，促進動脈粥樣硬化斑塊和泡沫細胞的形成。高同型半胱氨酸血癥可引起內皮功能障礙，并與血小板和血栓的激活有關[11]；(4)有報道稱高同型半胱氨酸血癥改變細胞內脂質代謝，脂質代謝失衡和胰島素抵抗引起的肝脂質蓄積，同時胰島素抵抗除了具有促進肝臟脂肪生成的能力外，還參與氧化應激的發展，并有助于高活性氧(ROS)水平[12]。氧化應激可促進NASH中的壞死性炎癥。對于NASH患者，應評估胰島素抵抗和T2DM的風險。早期干預胰島素抵抗，預防NASH患者發展為T2DM等其他代謝性疾病。

綜上所述，Hcy是NASH合并糖代謝異常的患者一項獨立的危險因素，并與BMI、ALT、AST、TG、HDL、LDL水平具有相關性。NASH患者有潛在的糖耐量受損以及發展為T2DM的風險，及時檢測Hcy濃度可對NASH患者發展為T2DM起到一定的警示作用，通過改善生活方式如健康飲食、適量運動，或藥物治療如服用維生素B6、B12及葉酸等可有效降低Hcy濃度，緩解高同型半胱氨酸血癥導致的T2DM等代謝綜合征以及相關并發癥，必要時需要適當的胰島素抵抗治療。故早期針對高同型半胱氨酸血癥的干預，有助于降低NASH患者合并T2DM的風險。