低分子肝素結(jié)合主動(dòng)免疫治療同種免疫性復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的效果①

黃興華，傘翠平

(東莞市婦幼保健院宮頸疾病專科, 廣東 東莞 52300)

同種免疫性復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(Unify Recurrent spontaneous abortion，URSA)屬于產(chǎn)科常見的一種疾病類型，主要指的是連續(xù)2次及2次以上的自然流產(chǎn)，該病多發(fā)生在妊娠早期的女性群體中[1]。URSA的病因復(fù)雜并且臨床表現(xiàn)多樣化，患者可出現(xiàn)子宮內(nèi)膜周期動(dòng)態(tài)性改變，這樣容易引起血流動(dòng)力學(xué)的改變，在血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生異常后可引起一系列的典型癥狀，典型的癥狀表現(xiàn)為通經(jīng)與月經(jīng)紊亂等，因此對(duì)URSA積極改善其血流動(dòng)力學(xué)具有重要意義[2]。對(duì)RSA常是采取主動(dòng)免疫治療方式，該治療方式可降低機(jī)體免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)水平，此外還能減少母體對(duì)胎兒的免疫攻擊，而單純方法治療的效果常不滿意。低分子肝素的主要作用是能治療血栓前狀態(tài)，改善血液高凝狀況，改善胎盤血流灌注，提高保胎率[3]。近年來本院在對(duì)URSA的治療上，采取低分子肝素聯(lián)合主動(dòng)免疫治療方式，取得滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2019-03～2020-01收治的110例RSA患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均發(fā)生≥2次流產(chǎn)。(2)內(nèi)分泌檢查各指標(biāo)正常，參加研究前3個(gè)月未用激素類或?qū)?nèi)分泌功能造成影響的藥物。(3)封閉抗體陰性的同種免疫復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。(4)患者均簽署知情同意書并且研究?jī)?nèi)容經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重肝腎功能異常及合并自身免疫系統(tǒng)疾病的患者。(2)對(duì)研究所用藥物存在過敏反應(yīng)的患者。(3)精神病患者。(4)易栓癥和自身免疫性疾病以及子宮畸形染色體異常導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。對(duì)研究對(duì)象按照隨機(jī)數(shù)字表法分成以下兩組：實(shí)驗(yàn)組55例，年齡21～38歲，平均(29.1±1.5)歲；流產(chǎn)次數(shù)2～5次，平均(4.1±0.5)次。對(duì)照組55例，年齡20～37歲，平均(28.8±1.4)歲；流產(chǎn)次數(shù)2～5次，平均(4.3±0.5)次。比較兩組患者基本資料無顯著差異。

1.2 方法

對(duì)照組采取主動(dòng)免疫治療方式，主要是以患者伴侶淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫為指導(dǎo)進(jìn)行主動(dòng)免疫治療，方法是取男方20mL的外周靜脈血，分離獲得凝縮淋巴細(xì)胞液，用生理鹽水將淋巴細(xì)胞液稀釋呈(2.0～2.7)×107/mL，選擇前臂內(nèi)側(cè)取4～6個(gè)注射點(diǎn)，各點(diǎn)均經(jīng)皮下注射0.25mL。一次注射完成后隔21d再次注射，持續(xù)注射4次為一個(gè)療程，在患者妊娠前治療1個(gè)療程。妊娠后治療至12周(每2周1次)，口服地屈孕酮(上海雅培貿(mào)易有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20170221)10mg, 2次/d,用藥安胎終止時(shí)間至妊娠12周。

觀察組則是在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上，給予患者加用低分子肝素(法安明，Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG，批準(zhǔn)文號(hào)H20170037，5000u/支)治療，在患者妊娠前治療1個(gè)療程。妊娠后治療至12周(每2周1次)，每日皮下注射5000IU低分子肝素，1次/d，在治療期間每周復(fù)查一次血常規(guī)與凝血功能，肝功能，腎功能，觀察活化凝血活檢時(shí)間升高50%以上，肝功能:ALT>300,有活動(dòng)性出血,過敏,臟器出血即停止使用低分子肝素。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)統(tǒng)計(jì)兩組活產(chǎn)率、流產(chǎn)率與母嬰并發(fā)癥發(fā)生率，母嬰并發(fā)癥包括:出血過敏肝腎受損新生兒體重、新生兒畸形。母嬰并發(fā)癥=發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 活產(chǎn)率、流產(chǎn)率

在患者流產(chǎn)率與母嬰并發(fā)癥發(fā)生率上，觀察組均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，活產(chǎn)率與脫落率組間對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組脫落率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率發(fā)生率比較[n=55,n(%)]

2.2 母嬰并發(fā)癥發(fā)生率

對(duì)比兩組患者在治療后母親的并發(fā)癥和新生兒的并發(fā)癥，見表2。

表2 兩組母嬰并發(fā)癥發(fā)生率比較(n=55,%)

3 討論

隨著生活水平的不斷提高，臨床中各種婦科系統(tǒng)疾病的發(fā)病率也呈逐年升高趨勢(shì)[4]。URSA就是常見的婦產(chǎn)科疾病類型，近年來隨著性生活觀念的不斷改變，URSA的發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)，在疾病發(fā)病上，常以遺傳、感染與內(nèi)分泌因素等為主，但是大多數(shù)的URSA患者的病因并不明確，且多是的URSA患者還常伴血栓前狀況，因此在對(duì)URSA的治療上，臨床中關(guān)注的重點(diǎn)多傾向于從血栓前狀態(tài)著手，以保證患者的健康[5]。

對(duì)URSA的治療主要是采取主動(dòng)免疫治療的方式，主要是通過使用封閉抗體生成來減輕胎兒受到的免疫攻擊，封閉抗體可以有效避免胚胎父系抗原受母體免疫系統(tǒng)的殺傷力，若缺乏封閉抗體就可引起URSA，因此應(yīng)用主動(dòng)免疫治療有良好效果[6]。但是相關(guān)研究表明，單純采取主動(dòng)免疫治療URSA的效果有限，很多患者的癥狀難以得到有效改善。低分子肝素的抗凝效果滿意，能改善血栓前的狀況并且不會(huì)引起胎兒畸形，輔助常規(guī)主動(dòng)免疫治療URSA可取得更為滿意的治療效果，提高患者保胎成功率[7～10]。此外低分子肝素也能促進(jìn)組織型纖溶酶原激活酶的合成、釋放，強(qiáng)化機(jī)體纖溶功能，而改善血液高凝狀態(tài)則可預(yù)防血栓形成，這也對(duì)阻止RSA的發(fā)生與發(fā)展有重要作用[11]。本次研究顯示，觀察組患者在流產(chǎn)率上顯著低于對(duì)照組，母嬰并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，提示應(yīng)用低分子肝素聯(lián)合主動(dòng)免疫治療對(duì)URSA的療效滿意。

URSA患者在子宮內(nèi)膜上存在周期性的不同動(dòng)態(tài)改變，典型的表現(xiàn)是子宮內(nèi)膜增生、脫落與內(nèi)膜微血管重構(gòu)，這種微血管重構(gòu)往往只在正常周期性代謝中方可為子宮內(nèi)膜周期性改變提供正常血流供應(yīng)，這可提供給受精卵成功著床的基礎(chǔ)[12]。而子宮內(nèi)膜周期性動(dòng)態(tài)改變受到部分病理因素的影響，可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜血流調(diào)節(jié)并且引起功能異常，在血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生異常后可引起一系列的典型癥狀，典型的癥狀表現(xiàn)為通經(jīng)與月經(jīng)紊亂等，因此對(duì)血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行檢測(cè)對(duì)疾病診斷及療效評(píng)估有重要意義。但觀察組低于對(duì)照組，表明低分子肝素協(xié)助主動(dòng)免疫治療對(duì)URSA患者可以明顯改善凝血情況，為滋養(yǎng)層細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育提供有利基礎(chǔ)。

綜上所述，對(duì)同種免疫性復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的患者，臨床治療中采取低分子肝素聯(lián)合主動(dòng)免疫治療的方式，可取得滿意的效果，顯著提高患者保胎成功率，并且降低母嬰并發(fā)癥，因此值得在臨床中推廣應(yīng)用。