西那卡塞聯合骨化三醇對維持性血液透析繼發甲狀旁腺功能亢進骨及鈣磷代謝的影響①

劉慧敏，李長紅，劉中柱，王 振，劉艷姝

(佳木斯大學附屬第一醫院 ，黑龍江 佳木斯 154003)

繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)是終末期腎病患者最常見、最嚴重的并發癥之一，其以甲狀旁腺增生血清甲狀旁腺激素(iPTH)升高為主要臨床特點。在我國尤其是對于病程長、透析齡長的透析患者，SHPT的發病率顯著增加 ，目前已經已成為慢性腎衰竭的死亡原因之一[1，2]。SHPT主要表現為高轉運型骨病，骨代謝活躍，同時骨質疏松及骨折事件的發生風險增加[3]。對于SHPT患者而言，早期預防、及時干預對臨床預后非常關鍵。SHPT的治療方法主要包括內科治療、外科手術切除和介入治療。治療目標是維持正常血鈣水平，降低高磷血癥，控制iPTH于達標水平。本研究通過西那卡塞聯合骨化三醇對SHPT患者進行臨床指導及治療，觀察患者治療前后血鈣(Ca)、血磷(P)、甲狀旁腺激素(iPTH)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)的水平變化，及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1．1 研究對象

選取2019-01～12佳木斯大學附屬第一醫院腎內科持續性血液透析治療6個月以上且合并SHPT患者40例為研究對象。納入標準：(1)維持性血液透析且符合SHPT診斷標準的患者；(2)臨床資料完整，平均透析齡在6個月以上，年齡18～65 周歲，每周3次 規律血液透析，每次透析時間為 4h；(3)CKD原發疾病可為慢性腎炎、糖尿病腎病等，差異無統計學意義；(4)預計生存時間>6個月;(5) 3 個月內未使用過磷結合劑和維生類似物的治。排除標準：(1)原發性甲狀旁腺功能亢進癥、既往甲狀旁腺切除術；(2) 患多發性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等嚴重血液系統疾病者、嚴重肝膽疾病者及原發性心腦血管疾病、惡性腫瘤者、先天性骨發育異常者；(3)具有認知功能障礙、癲癇病史或精神疾病史者；(4)4 周內有存在創傷、手術、腦出血，病情不穩定者；(5) 近3個月合并感染性疾病者；(6)骨折、骨質等原發性骨骼相關疾病、佝僂病病史患者；(7)長期使用糖皮質激素患者；(8)長期臥床患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方案： 血清 iPTH 在300～500ng/L，給予骨化三醇0.5 ～1.5μg/ 次，口服，2次/周。血清 iPTH 在501 ～ 1 000ng/L ，給予骨化三醇1.0～2. 0μg/次，口服，每周2次，血清 iPTH 超過1000ng/L 的患者給予骨化三醇2.5 ～5. 0μg/次，口服，每周2次[4]。每2～4周復查iPTH水平，并進行藥量調整，當iPTH 控制在300～500ng/L時，認為達標，同時開始逐步減停藥物。觀察組在對照組的 治療基礎上加用西那卡塞，其開始劑量為25mg/d，此后每2～4周，參照 iPTH的水平進行劑量的調整，最大劑量為75mg/d，當治療過程中發現血清鈣小于等于1. 8mmol/L時,立刻停止使用，繼續單獨骨化三醇治療[5]。對于高磷血癥的患者，根據鈣(Ca)、血磷(P)水平合理選擇磷結合劑。根據2016年KDIGO CKD-MBD治療指南，進行個體化治療，治療3個月。

1.2.2 隨訪觀察: 觀察所有患者治療前及治療后3個月血鈣(Ca)、血磷(P)、甲狀旁腺激素(iPTH)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)水平。

1.2.3 療效評價: 根據患者治療前后3個月血清的iPTH水平變化幅度進行療效評價，標準如下：① 顯著有效：治療后，血清iPTH水平下降≥75%；②有效：治療后，血清iPTH水平下降25%～74%； ③無效：治療后，血清iPTH水平下降幅度<25%或者出現上升。總有效率=(顯著有效+有效)/總例數×100%[6]。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 一般臨床資料比較

計較兩組患者的基本臨床資料，無統計學差異意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n=20，n(%)]

2.2 兩組患者治療效果比較

觀察組患者的治療總有效率為 95.0%, 對照組的治療總有效率為70%, 實驗組患者的治療總有效率明顯比對照組患者的治療總有效率高，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療療效比較[n=20,n(%)]

2.3 兩組患者治療前后，血清Ca、P、iPTH、BALP水平變化的比較

治療前 , 兩組患者血Ca、P、iPTH及BALP水平，均不具有統計學差異(P>0.05) ；治療后 ,觀察組患者血清P明顯降低，異有統計學意義(P<0.05)，兩組患者血iPTH及BALP水平降低, 差異均具有統計學意義(P<0.05)，Ca水平改變不明顯(P>0.05)；治療后，觀察組患者P、iPTH、BALP水平和對照組患者相應指標相比明顯偏低，具有統計學意義(P<0.05)。見表3,圖1。

表3 兩組患者治療前后Ca、P、iPTH及BALP水平的比較

圖1 兩組患者治療前后，血清Ca、P、iPTH、BALP水平的變化

3 討論

目前受糖尿病及高血壓患病率上升等因素的作用，CKD的患病率和進展至CKD5期的發生率都呈現出了令人警醒的升高趨勢，同時也意味著將接受血液透析治療的患者數也在增加。隨著血液透析技術的不斷發展，維持性血液透析患者的透析齡及生活壽命也在在增長，與此同時，繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)的發病率也在明顯上升, 其發病率以及嚴重程度會隨著腎小球功能的降低而增加[7]。SHPT是慢性腎臟病礦物質及骨代謝異常中最常見的臨床表現，iPTH分泌增加，激活成骨細胞及破骨細胞，使骨合成以及分解代謝活躍，增加骨的重建[8]。在以往的觀念里，CKD-MBD的發生核心是由于iPTH的升高，但是，目前隨著循證證據的更新以及對于發病機制的不斷研究，在最新觀點里認為，磷的穩態失調可以導致iPTH、維生素D以及FGF23 等相關指標的代謝異常，是CKD-MBD發展的關鍵。SHPT會影響全身多個系統，如骨骼、心血管及長遠預后[9]。所以關于SHPT治療方面的研究一直都是慢性腎臟病領域的熱點。目前 SHPT 的治療主要包括內科治療、外科手術治療和介入治療[10]。

對于維持性血透患者而言，優化SHPT的治療，可以有效的改善發病率以及死亡率。但是，目前國內外不同的指南對于相關指標的靶目標不同，缺乏一致性。骨化三醇和西那卡塞作為單一或聯合治療CKD合并SHPT的常見治療方法，其目的是控制臨床可接受的甲狀旁腺激素水平，維持鈣和磷水平。許多試驗都證明了這三種方案治療SHPT的療效。骨化三醇是目前臨床常用藥物之一，可以提高血鈣水平，間接抑制iPTH分泌，雖然維生素D已被證明降低血清iPTH水平有效，但同時也增強了鈣和磷的吸收，并導致高鈣血癥或高磷血癥的發生。因此在服藥物期間，要對血鈣水平定期檢測。西那卡塞屬于擬鈣劑, 可以減少iPTH的分泌[11]，還能改善磷酸鹽平衡，減少高鈣血癥的發生，在世界范圍內已廣泛用于透析患者SHPT的治療，有文獻報道其治療效果可與外科手術相媲美。骨特異性堿性磷酸酶(BALP)主要由成骨細胞合成分泌，可以較好的反映骨轉運形態，且不易受腎功能的影響。研究發現BALP 與 CKD 患者的鈣磷代謝紊亂、腎性骨病、血管鈣化及其預后具有密切關系。目前大量研究均顯示，西那卡塞聯合骨化三醇用于治療SHPT，效果更加顯著，安全性更高[5,12]。本研究發現，觀察組經過治療后的總有效率為 100.0%,觀察組經過治療后，其總有效率明顯高于對照組的總有效率(P<0.05)；治療前對兩組患者血清Ca、P、iPTH及BALP水平進行比較,無統計學差異 (P>0.05)；兩組患者治療后iPTH及BALP水平均明顯改善(P<0.05)，Ca水平變化不顯著(P>0.05)，觀察組較對照組P、iPTH、BALP水平下降更為顯著(P<0.05)。結果表明，西那卡塞與骨化三醇聯合使用，可以有效改善鈣磷代謝及骨代謝異常，同時治療有效率較高，患者發生不良反應事件較少。

綜上所述 , 與骨化三醇相比，使用西那卡塞和骨化三醇可顯著降低血清磷、甲狀旁腺激素和骨特異性堿性磷酸酶的水平，可以有效改善患者的礦物質及骨代謝異常，同時不良反應少，安全性好。