2015～2019年河南省兒童醫院罕見病的分布特征分析

張耀東，羅淑穎，陳永興，譚利娜，衛海燕

罕見病又稱孤兒病，是指發病率很低、患病總人數極少的疾病，具有種類多、遺傳為主、診斷難、病情重、可治性低、治療費用昂貴等特點[1-2]。世界范圍內已確診的罕見病超7 000種[3]。由于不同國家和地區經濟和醫療衛生事業發展水平的差異，其對罕見病的定義標準存在一定的差異。根據疾病的流行情況，各國多根據患病水平和患病規模定義罕見病，如歐盟將其定義為患病率在1/2 000以下的疾病[4]，美國定義為在美國范圍內患病人數小于20萬人的疾病[5]。2018年6月8日，國家衛生健康委員會等五部委聯合制定的《第一批罕見病目錄》正式發布，共有121種疾病被收錄其中[6]，旨在加強我國罕見病管理，提高罕見病診療水平，維護罕見病患者的健康權益。雖然罕見病的患病率較低，但是考慮到我國人口基數后，患病的絕對人口數量仍然較多[7]。

目前我國對于罕見病的相關研究主要集中在藥物的研發與審批、醫療保障政策制度的定性分析、病例報告與診斷等幾個方面[8-10]，缺乏相應的流行病學研究[11]，給罕見病的預防控制造成了困難。且80%的罕見病被認為是由遺傳因素導致的，缺乏有效的治療手段，治療費用昂貴，給患者及其家庭帶來嚴重的經濟負擔。約50%的罕見病在出生時或者兒童期即可發病，通過對兒童罕見病進行流行病學研究，可使我們更全面地了解罕見病的分布及種類，對罕見病的控制、治療、管理具有重要意義。本研究主要探討分析河南省兒童醫院2015～2019年罕見病住院患者的分布情況，了解罕見病的分布特征，旨在為罕見病的流行病學研究提供科學依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇河南省兒童醫院2015～2019年收治的1 104例罕見病患者。所有患者均經醫院相關科室確診為罕見病且在我國罕見病庫中均能查到相對應的罕見病編碼(網址：ww.hjbhuoban.com/disease/)。

1.2 調查方法 采用統一的電子病例錄入系統，錄入信息包括罕見病患者住院號、姓名、性別、年齡、出生日期、入院日期、出院科室、診斷描述。原始資料經核查合格后建立數據庫，由嚴格培訓且考察合格的專業人員進行罕見病患者病例信息的錄入及采集。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件對罕見病患者年齡、性別及疾病種類進行統計描述，計數資料采用頻數、構成比即[n(%)]進行描述。計數資料組間不同因素的差異性比較采用χ2檢驗，根據平均每年醫院罕見病患者數及各罕見病構成比繪制相關的表格及圖等進行分析比較。

2 結果

2.1 兒童罕見病的年齡分布

2.1.1 罕見病年齡分布變化趨勢 見圖1。罕見病患者年齡為28.97～32.77個月,平均30.87個月。2015年平均年齡最低，為24.18個月；2019年罕見病患者平均年齡最高，為35.99個月。年齡分布2015～2019年呈現逐年增加的趨勢。

圖1 2015～2019年河南省兒童醫院罕見病患者年齡分布

2.1.2 不同年齡好發罕見病差異 見表1。不同年齡間甲基丙二酸血癥的構成比比較差異有統計學意義(χ2=103.164,P=0.000)；不同年齡間先天性腎上腺皮質增生癥的構成比比較差異無統計學意義(χ2=5.298,P=0.151)。

表1 2015～2019年河南省兒童醫院不同年齡段患者前三位罕見病類型

2.2 兒童罕見病的性別分布

2.2.1 排名前九位罕見病不同性別分布 見表2。2015～2019年河南省兒童醫院排名前九位罕見病中，甲基丙二酸血癥和黏多糖貯積癥的性別構成比差異具有統計學意義(P<0.05)。

2.2.2 男女比例相差較大排名前十位的罕見病 見表3。男女比最高的排名前5位罕見病有腎上腺腦白質營養不良、戊二酸血癥、苯丙酮尿癥、卡爾曼綜合征、生物素依賴羧化酶缺乏；男女比最低的排名前5位罕見病有多發性骨纖維發育不良伴性早熟綜合征、瓦登伯格綜合征、先天性高胰島素血癥、Ⅱ型糖原貯積癥、尼曼-皮克病。

表3 2015～2019年河南省兒童醫院男女比例相差較大的排名前十位的罕見病[n(%)]

2.3 兒童罕見病的時間分布 見表4。甲基丙二酸血癥各年份構成比比較差異無統計學意義(χ2=8.807，P=0.066)。先天性腎上腺皮質增生癥各年份構成比比較差異有統計學意義(χ2=12.839，P=0.012)，其中2015年先天性腎上腺皮質增生癥構成比與2017年比較差異有統計學意義(χ2=8.882，P=0.003<0.005)，其他年份構成比兩兩比較差異無統計學意義(P>0.005)。

表4 2015～2019年河南省兒童醫院不同時間主要罕見病類型及分布

3 討論

我院是河南省一所三級甲等兒童醫院，是國家發展和改革委員會確立的第一批“國家兒童區域醫療中心”試點建設單位。擁有床位2 200張，年門診量206萬人次，專科診療技術達到省內領先水平，并與199家(覆蓋全省各地市縣和省外醫院15家)基層醫院建立了兒科醫療聯盟，承擔著為我省2 300萬兒童健康保駕護航的重要使命。

通過本院2015～2019年罕見病患兒平均年齡分布的箱式圖發現，中位年齡位于28.97～32.77個月年齡段，且年齡分布2015～2019年呈現逐年增加的趨勢。這可能與罕見病發病年齡早、死亡率高有關。同時，各年齡段主要的罕見病類型不同，嬰兒期、幼兒期的罕見病主要類型均為甲基丙二酸血癥、先天性腎上腺皮質增生癥，學齡前兒童主要的罕見病類型先天性腎上腺皮質增生癥、甲基丙二酸血癥，而學齡期兒童主要的罕見病類型先天性腎上腺皮質增生癥、肝豆狀核變性。這可能與不同罕見病類型的好發年齡不同相關。甲基丙二酸血癥是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶或輔酶腺苷鈷銨(維生素 B12)缺乏，使L-甲基丙二酸不能轉變為琥珀酸而在血中蓄積所致，為常染色體隱性遺傳性疾病，多發群體為嬰幼兒[12-13]。而肝豆狀核變性是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節為主的腦部變性疾病，臨床特征為進行性加重的錐體外系癥狀、精神癥狀、肝硬化、腎功能損害及角膜色素環(K-F環)，好發年齡為5～35歲[14]。

本研究結果顯示，男性和女性罕見病患者中，主要罕見病的類型構成大體一致，在男性和女性中排名前幾位的罕見病均為甲基丙二酸血癥、先天性腎上腺皮質增生癥、高氨血癥、普拉德-威利綜合征、肝豆狀核變性。2015～2019年罕見病患者排名前三位的罕見病類型為甲基丙二酸血癥、先天性腎上腺皮質增生、高氨血癥，說明這三種罕見病在兒童中最常見，應引起高度重視。另外，在2015～2019年河南省兒童醫院排名前十位罕見病中，甲基丙二酸血癥和黏多糖貯積癥的性別構成比差異具有統計學意義，且罕見病兒童男女比例對比發現，男女比最高的罕見病有腎上腺腦白質營養不良、戊二酸血癥、苯丙酮尿癥。男女比最低排名的罕見病有多發性骨纖維發育不良伴性早熟綜合征、瓦登伯格綜合征、先天性高胰島素血癥。這些類型的罕見病在男女患者的比例中差別較大，這些是由基因引起或者是由男女性格或生活習慣等差異引起的，還是環境和基因協同作用引起的，仍有待深入研究。

有研究顯示，罕見病患者逐年增多[15]。本次研究數據表明，2015～2019年罕見病患者人數逐年增加。隨時間增加罕見病患兒人數增加的可能原因有：(1)診療水平不斷增加，新增了很多罕見病的確診方法，使得罕見病被檢出增加；(2)隨著醫學知識的不斷普及，更多的罕見病患兒家長警覺性較高，能及時發現患兒不適，早期就診，早期檢測；(3)國家鼓勵二胎政策，兒童人數增多，罕見病患兒人數也隨之增加。另外，2015～2019年患病人數最多的罕見病類型均為甲基丙二酸血癥、先天性腎上腺皮質增生。有流行病學研究表明，在亞洲人群的有機酸血癥病例中，甲基丙二酸血癥約占四成，處于首位[16]。我國雖尚無該病的流行病學資料，但甲基丙二酸血癥患兒仍占一定比例，這與我們的研究結果一致。先天性腎上腺皮質增生癥是因腎上腺皮質激素生物合成酶系中某一或幾種酶的先天性缺陷，而致腎上腺皮質激素合成不足所致的一組疾病。且先天性腎上腺皮質增生癥是常染色體隱性遺傳病，患者為純合子，父母為雜合子，每生育一胎，1/4的可能性為先天性腎上腺皮質增生癥純合子患兒。這可能是造成此罕見病在兒童中較為常見的原因。

通過對2015～2019年罕見病患兒的流行病學分布情況分析發現，罕見病的發病年齡在不斷增加，兒童的不同年齡段患主要罕見病的類型也不同；不同類型兒童罕見病患者男女比例差別較大。2015～2019年罕見病患者人數逐年增多，且常見的罕見病類型一致。