基于個人灰質網絡的精神分裂癥分類研究

馬云霄，梁家瑞，張 楠，孫 婕，王 彬

(太原理工大學 a.信息與計算機學院，b.軟件學院，太原 030024)

精神分裂癥(schizophrenia，SC)目前在全世界范圍內大約占總人口數0.5%～1%[1]，是一種復雜的精神疾病，以幻覺、妄想、情緒障礙和認知功能障礙為特征。在研究精神分裂癥的過程中，人們并沒有清楚地了解精神分裂癥的病發機制，所以許多難以解決的和未知的挑戰總阻礙著研究的進程。根據已有研究結果表明，精神分裂癥總會與腦連接異常聯系在一起，所以，精神分裂癥通常會被認為是一種由腦連接異常所導致的精神疾病[2]。

近年來，基于圖論的復雜網絡理論(graph theory analysis)的發展為人腦連接組的研究提供了必要的工具和分析方法[3]。人腦網絡可以使用多模態神經成像技術構建。目前，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)和彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是兩種最常用的技術，它們分別通過估計區域間功能連通性和軸突通路來構建個體大腦網絡。研究表明，精神分裂癥患者的功能網絡和解剖網絡都有顯著的變化。LI et al[4]基于fMRI數據不同區域間血氧水平依賴信號的統計相關性構建網絡，從網絡和神經發育的角度對精神分裂癥進行了綜合分析，發現了精神分裂癥患者網絡整合受損。LI et al[5]基于DTI數據的纖維跟蹤技術確定網絡節點之間的解剖連接，證明了精神分裂癥白質的不連通性，揭示了精神分裂癥解剖網絡組織的缺陷。

除了fMRI和DTI之外，用結構MRI(sMRI)描繪全腦形態連接的方法也引起了越來越多的關注[6-7]。與fMRI和DTI相比，sMRI在易于獲取、高信噪比和對偽影(例如頭部運動)相對不敏感等方面具有明顯的優勢。因此，基于sMRI的構建網絡方法成為描述精神分裂癥在網絡水平大腦組織的另一個典型工具。最初，ZHANG et al[8]通過測量灰質的皮層厚度，將大腦映射到一個標準空間，在組水平構建精神分裂癥的大腦結構網絡，發現精神分裂癥患者的大腦拓撲屬性異常，證明其跨大腦區域整合信息的能力降低。然而，該方法是將組內所有被試的皮層厚度信息映射到一個統一的空間，得到一個被試組的灰質共變網絡，不能構建個體的灰質網絡。近年來，LI et al[9]使用自動選擇帶寬的核密度估計(KDE)計算腦區之間的灰質體積區域概率密度函數(PDF)，然后基于Kullback-Leibler發散計算各個被試灰質體積PDF的相似度(KLS)，以構建個體水平的灰質網絡。結果表明，精神分裂癥患者的腦節點度和效率明顯下降。然而，該方法是計算感興趣區域間的灰質密度相似性，忽略了體素水平的結構共變。為了研究精神分裂癥患者腦灰質的細微結構共變性，需要在體素單位構建網絡。

綜上所述，本文提出一種基于體素單位構建個人灰質共變網絡模型的方法，首先將全腦灰質皮層分成3 mm×3 mm×3 mm的體素立方塊，再通過體素立方塊相似性構建網絡，之后將得到的稀疏化網絡標準化為90×90灰質共變網絡。然后，分析精神分裂癥患者灰質共變網絡拓撲屬性的異常，建立分類模型，實現對精神分裂癥的自動識別，為精神分裂癥的診斷提供新視角。

1 方法

1.1 數據采集與預處理

本實驗的MRI數據集來自UCLA精神疾病學研究協會，并通過公共數據庫OpenfMRI獲得。實驗使用了49名正常人(normal corneal,NC)和50名精神分裂癥患者(SC)作為被試。使用Matlab和Statistical Parametric Mapping 12(SPM12)對原始MRI數據進行預處理。T1數據的預處理通過Data Processing Assistant for Resting-State fMRI(DPARSF v2.3)工具[10]分割為灰質、白質和腦脊液。

表1 被試基本信息Table 1 Basic information of subjects

1.2 腦網絡模型構建

腦網絡模型構建流程如圖1所示。首先，將第一個非空體素開始的單個大腦的灰質分割成3 mm×3 mm×3 mm的體素立方體。將每個立方體用v表示，包括27個體素。利用皮爾遜相關系數分析這些體素的相似性，立方體vj和vm之間的相關系數rjm計算如下:

圖1 實驗流程示意圖Fig.1 Experimental flow graph

(1)

式中：vj和vm為不同的立方體；i為立方體中體素位置(i=1,2,…,27)；分子為兩個立方體vj和vm每個體素位置i的值減去各自立方體的平均值后的總和，分母是標準差的乘積。

在計算過程中剔除方差為0的立方體。假設皮層是一個彎曲的物體，當兩個相似的立方體以不同的角度放置時，會降低它們的相似度。由于這些立方體是由離散的MRI數據構成的，將每個立方體vj旋轉一個角度θ，這個角度為45 °的倍數，并在所有軸上進行反射，得到與目標立方體vm的最大相關值：

(2)

將這個值作為兩個立方體的相關系數，得到原始加權網絡。

本文提出一種計算網絡稀疏度的方法，采用NOBLE[11]所述的經驗空模型技術對相似矩陣進行稀疏化。為了確定兩個節點vi和vj(i≠j)之間偶然出現某個相似度評分的概率P(vi,vj)，使用了經驗空模型，這個概率對應于空模型分數分布中大于閾值的區域。在目前的研究中，灰質區域之間的相似性是由灰質體素的空間組織決定的。因此，通過隨機遍歷原始數據中所有體素的位置，在保持其他所有信息不變(強度值分布的均值和標準差)的情況下，從原始掃描中去除空間信息，隨機產生一個網絡，構建經驗空模型，然后，通過計算從隨機掃描中提取的所有立方體之間的相似性，得到空模型相關矩陣nmodul，接著，設置閾值：

(3)

t=Kspmin(temp≥0) .

(4)

式中：Ksp為初始稀疏度，設定為0.1～1，間隔分別為0.1，0.01，0.001，0.000 1，逐級進行計算，不斷縮小區間，直到數量級達到0.000 1.nz為網絡節點數，t為閾值，對應于nmodul相關矩陣中的相關值，將相關性小于t的值設置為0，得到的稀疏化網絡。在確定閾值時使用錯誤發現率(FDR)技術進行校正，使所有的個體都有相同的5%的假相關性。

1.3 標準化網絡

以這種方式定義的灰質網絡具有不同的大小，因此，將原始網絡標準化到90×90的大腦圖譜中。每對加權標準化網絡節點vi和vj被一個權值wij相連接，將兩個節點包含的所有立方體的總數作為分母，分子為稀疏化網絡中屬于這兩個節點的所有立方體之間的連接值，該權值代表所有屬于節點i和j的節點之間所有連接與總節點數的實際顯著相關比：

(5)

式中：pkl為稀疏矩陣中節點vk和vl之間的相關值；Ni和Nj分別為屬于ROI(感興趣區域)i和j的立方體個數，自我連接被排除在外(wii=0).

1.4 網絡統計特征及比較

使用GRETNA軟件計算網絡屬性[12]。在每個稀疏閾值下計算全局和節點網絡特性。標準化網格閾值范圍設為0.10

1.5 統計分析

本研究使用SPSS 22.0，通過獨立樣本T檢驗判斷精神分裂癥患者和正常人的拓撲屬性是否存在顯著組間差異，在組間比較節點屬性時，采用錯誤發現率(FDR)來校正多重比較，之后用Brainnet工具箱[13]圖形化有顯著差異的節點。

在確定了組間的顯著差異后，評估精神分裂癥患者的網絡指標和SANS及SAPS得分之間的關系。

1.6 分類模型

對精神分裂癥和正常人兩組的個人灰質網絡的拓撲屬性分別進行差異分析，取p<0.05的全局屬性和節點屬性(FDR校正)作為差異有統計學意義，提取顯著差異的全局屬性與節點屬性作為分類特征，使用支持向量機(support vector machine，SVM)、KNN、樸素貝葉斯、隨機森林算法對本方法和LI et al[9]基于腦區構建網絡的方法構建分類模型，訓練10次取平均值，最終得到分類靈敏度、特異度和正確率。

2 結果

2.1 精神分裂癥患者個人灰質網絡拓撲結構異常

個人灰質網絡的全局拓撲屬性如圖2所示，與正常人相比，精神分裂癥患者的局部效率Eloc(SC:0.045±0.006,NC:0.048±0.007;p=0.02)，標準化聚類系數γ(SC:0.255±0.013,NC:0.261±0.019;p=0.04)和標準化特征路徑長度λ(SC:0.242±0.003,NC:0.244±0.004;p=0.02)顯著減小。

*表示組間差異p<0.05圖2 全局拓撲差異Fig.2 Global topological differences

如圖3所示，精神分裂癥患者節點度在右眶內額上回、左距狀裂周圍皮層、左舌回、右中央后回、雙側頂上回、右頂下緣角回、左丘腦、雙側顳中回顳極顯著降低；在左三角部額下回、右中央溝蓋、右補充運動區、雙側緣上回、右楔前葉、雙側中央旁小葉顯著增加。精神分裂癥患者節點效率在雙側眶部額上回、右眶內額上回、右中央后回、右頂上回、右頂下緣角回、左丘腦、雙側顳中回顳極顯著降低，在右楔前葉顯著增加。(FDR校正，p<0.05，其中IFGtriang.L為三角部額下回；ROL.R為中央溝蓋；SMA.R為補充運動區；ORBsupmed.R為眶內額上回；CAL.L為距狀裂周圍皮層；LING.L為舌回；PoCG.R為中央后回；SPG為頂上回；IPL.R為頂下緣角回；SMG為緣上回；PCUN.R為楔前葉；PCL為中央旁小葉；THA為丘腦；TPOmid為顳中回；ORBsup為眶部額上回)。

左圖為度，右圖為效率，藍色代表 SC>NC，紅色代表SC

2.2 分類結果

本研究提取顯著差異的全局以及節點特征屬性作為分類特征進行訓練，使用SVM、KNN、樸素貝葉斯、隨機森林算法構建分類模型，訓練10次取平均值后結果如表2所示，通過對本方法和基于腦區的灰質體積KLS散度構建的網絡進行分類對比，發現基于體素構建網絡的準確率明顯高于基于腦區構建的網絡準確率，且SVM分類準確率達到92.10%.

表2 分類結果Table 2 Classification results %

2.3 網絡屬性與臨床量表的相關性

根據網絡拓撲屬性與SANS量表之間的關系(如圖4所示)，發現右側楔前葉的節點效率與SANS評分呈正相關(r=0.340，p=0.016)，在兩組被試中，都沒有發現到SAPS評分與網絡參數之間的顯著相關性。

圖4 節點拓撲和SANS分數之間的關系圖Fig.4 Correlation diagram between the node topology and the SANS score

3 結果分析

本文提出了一種基于體素構建個人灰質腦網絡的方法，將皮層厚度分為體素立方體，通過計算立方體相似性來建立連接，然后用構建經驗空模型的方法將相關矩陣稀疏化，最后將這些大規模網絡標準化到90×90的網絡中。將該方法應用于分析精神分裂癥的患病機制，證明了精神分裂癥患者與對照組相比有一個改變的網絡拓撲結構。通過提取顯著差異的全局屬性和節點屬性作為特征訓練，其分類準確率明顯高于基于腦區構建網絡的準確率，且本方法SVM分類準確率達到了92.10%.

研究結果顯示，與對照組相比，精神分裂癥患者的標準化聚類系數γ、標準化特征路徑長度λ和局部效率Eloc顯著降低。這表明精神分裂癥患者的個人灰質網絡向更隨機的組織轉移，可能導致其認知功能和情感處理出現損傷，造成一種全球網絡中斷的結果。ZHANG et al[8]在群體水平利用78個區域的皮層厚度的相關構建灰質網絡，發現精神分裂癥患者的群組灰質網絡存在異常的拓撲組織，導致腦區整合信息的能力降低，這與本文的結論是一致的。

進一步基于節點分析發現，精神分裂癥患者的節點度和效率在右側框內額上回，右側中央后回，頂上回、右側頂下緣回、左側丘腦、左距狀裂周圍皮層及雙側顳極顯著降低。這些腦區異常已被證明在精神分裂癥的病理生理中占據重要地位，BIRUR et al[14]對精神分裂癥磁共振成像的研究進行了系統回顧，發現精神分裂癥患者額葉、顳葉、丘腦灰質體積異常是文獻中最常報道的。此外，ZHLI et al[15]用一種基于非負彈性網的方法(N2EN)分析精神分裂癥患者與健康對照組之間腦功能連通性的變化，也發現額上回、中央旁小葉、距狀裂、周圍皮質等區域與精神分裂癥高度相關。精神分裂癥患者的這種腦連接差異，可能被視為精神分裂癥是一種高度異質性疾病的結構網絡證據。

過去的研究中，李健[16]利用多中心結構磁共振成像數據構建獨立的訓練集，提取形態結構特征(灰質、白質和腦脊液)訓練機器學習模型，隨機森林得到75.5%的分類準確率，SVM得到69.9%的準確率；而本文提出的方法隨機森林分類準確率達到83.40%，SVM分類準確率達到了92.10%，明顯高于用形態特征作為分類特征的準確率，也高于基于腦區構建網絡的分類準確率，證明了本研究方法的有效性。

同時，還發現精神分裂癥患者在右側楔前葉的節點度和效率都顯著增大，且該區域效率與SANS評分呈正相關。楔前葉作為默認模式網絡(DMN)的中心樞紐，與頂葉、額葉和顳葉區域的聯系廣泛，FORLIM et al[17]發現精神分裂癥患者楔前葉功能連接的改變與陰性癥狀的嚴重程度相關，而本文的結果進一步證明了這一結論。楔前葉與詞匯的語言相關任務和句子水平理解有關[18]，這一區域的異常可能導致精神分裂癥患者過度警覺、情感障礙以及注意障礙等癥狀。

綜上所述，本文提出的基于體素構建個人灰質網絡的方法可以作為早期診斷精神分裂癥的神經影像學及生物學標記物之一，該方法構建的分類模型準確率顯著高于基于腦區構建網絡的分類結果，為研究精神分裂癥患者的灰質異常提供了一種新思路。

4 結論

本研究提出了一種基于體素構建腦網絡的方法。通過皮層厚度相似性構建網絡，采用經驗空模型稀疏化網絡，然后將網絡標準化到90×90的大腦模板中。使用該方法分析精神分裂癥患者和正常人的個人灰質網絡拓撲屬性，得到顯著差異的全局屬性和局部屬性。以這些顯著差異的屬性作為特征，通過機器學習算法對兩組被試進行分類研究，分類準確率顯著高于基于腦區構建網絡的分類結果。此外，右側楔前葉的節點效率與SANS評分量表正相關。該方法可以用來揭示精神類疾病的灰質異常，有助于精神類疾病的診斷與治療。