超聲引導下囊內注射聚桂醇硬化治療甲狀腺囊性結節有效性及安全性的meta 分析

李明月， 林印勝， 陳 梅， 李承志， 張 艷

甲狀腺結節在臨床上較為常見，其中甲狀腺囊腫或囊實性腫塊占15%～22%，并且以良性結節多見［1-2］。Gharib 等［3］指出無水乙醇（PEI）硬化治療甲狀腺囊性結節應作為首選方法， 但有文獻指出，PEI 硬化治療后復發率高達26%～38.3%，且術后不良反應較為常見［4-5］。 聚桂醇（PPI）作為一種新型的液體硬化劑，最先被應用于痔瘡硬化治療［6］，隨后被應用于肝囊腫、腎囊腫、下肢曲張靜脈或者靜脈畸形等疾病［7-11］。 PPI 被應用于治療甲狀腺囊性結節也較為常見，Gong 等［12-13］指出PPI 治療甲狀腺囊性結節具有良好的臨床療效及安全性，但由于大部分研究樣本量偏小，療效是否確切尚待驗證。本研究旨在系統評價PPI 硬化治療甲狀腺囊性結節的有效性及安全性，為臨床提供依據。

1 材料與方法

1.1 納入排除標準

納入標準： ①所有隨機對照試驗包括PPI 及PEI 兩種治療措施； ②甲狀腺結節為囊性或者實性部分＜50%； ③超聲引導下細針抽吸后細胞學結果排除惡性；④存在壓迫或者外觀問題。 排除標準：①所有隨機對照試驗涉及硬化治療以外的治療方法，如微波消融等；②甲狀腺結節實性部分≥50%；③懷疑惡性；④數據無法提取或者獲取不全。

1.2 檢索方法

2 名研究人員獨立完成檢索，數據庫包括：萬方數據知識平臺、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、Web of Science、the Cochrane Library、EmBase 和PubMed。中文檢索詞為甲狀腺、聚桂醇、隨機，英文檢索詞為Thyroid、Nodule，Thyroid、Nodules，Thyroid、Thyroid，Nodules、Polidocanol、Polidocanols、Laureth*、Lauro*、Thesit、Nonaethylene Glycol Monododecyl Ether、Polyoxyethylene*、Brij*、Tetraethylene*、Ethoxysclerol*、Aethoxys*、Atossisclerol、Atoxysclerol、Aetoxisclerol、Hydroxypolyethoxydodecane。 檢索的時間及語種無限制。

1.3 文獻篩選、質量評價及數據提取

嚴格按照Cochrane Handbook 的標準， 在隨機方法、分配隱藏、盲法、數據不完整、報告選擇偏倚及其他偏倚對所有文獻進行質量評價。 文獻數據提取包括作者、 出版日期、基本信息、 隨機方法、干預及對照措施、隨訪時間、結局指標、不良反應等。 文獻篩選、質量評價及數據提取均按照Cochrane 要求選擇2 名研究人員獨立完成， 按規定進行篩選、評價或者提取并交叉核對；如有分歧，由第3 名研究人員做出判定。

1.4 結果分析

采用RevMan 5．3 軟件進行數據分析。二分類變量采用比值比（OR）表示，二者均以95%可信區間（CI）表示。 通過I2判斷異質性的大小，根據I2值選擇不同分析模式，若I2＜50%，采用固定效應模型，若I2≥50%，則采用隨機效應模型。 采用“倒漏斗圖” 檢測是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻基本特征及方法學質量評價結果

納入7 篇隨機對照試驗（圖1），6 篇中文文獻，1 篇外文文獻， 共918 例患者， PPI 組468 例（492個甲狀腺囊性結節），PEI 組450 例（461 個甲狀腺囊性結節）。納入文獻的基本特征見表1［14-20］。所有文獻均采用隨機法， 僅2 項研究［14-15］詳細描述隨機方法，存在選擇性偏倚。 部分文獻對受試者、手術者、結果評估人員均未設盲，有一定程度的實施偏倚。 所有文獻均報告了對患者入組時的一般情況進行基線校準，資料具有可比性（圖2）

圖1 納入文獻流程圖

2.2 有效性及安全性的薈萃分析結果

7 篇文獻報道了PPI 相比PEI 硬化治療甲狀腺囊性結節的有效性，各文獻間無統計學異質性（I2=9%），選用固定效應模型，PPI 組與PEI 組在臨床效果上差異無統計學意義（P=0.61）（圖3）。7 篇文獻報道了PPI 相比PEI 硬化治療甲狀腺囊性結節術后并發癥發生率，各文獻間無統計學異質性（I2=0），選用固定效應模型，PPI 組與PEI 組在術后并發癥的發生率上差異有顯著的統計學意義（P＜0.000 01）（圖4）。

表1 納入文獻基本特征

圖2 風險偏倚結果

圖3 PPI 組與PEI 組有效性森林圖

圖4 PPI 組與PEI 組術后并發癥森林圖

2.3 發表偏倚

采用漏斗圖法對有效性及術后并發癥發生率進行發表偏倚分析（見圖5、6）。 由圖可知各項研究效應的點呈不完全對稱的倒漏斗形分布，說明納入研究的文獻存在發表偏倚。

圖5 PPI 組與PEI 組有效性漏斗圖

圖6 PPI 組與PEI 組術后并發癥漏斗圖

3 討論

甲狀腺囊實性結節在臨床上大部分是良性病變，如單純性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤退行性變、結節性甲狀腺腫等；是否需要干預治療取決于病變性質及臨床表現，對于良性病變，體積較小的甲狀腺結節一般不會引發患者的臨床癥狀， 所以不需要干預，而較大的結節很容易出現壓迫癥狀，進而導致患者產生吞咽困難、疼痛等情況發生，因此必須要采取有效的治療措施。 隨著微創技術的發展，超聲引導下介入治療得到了廣泛的應用。 超聲引導下PEI 硬化治療術具有經濟、安全、微創的特點，其原理是PEI 對甲狀腺囊性結節壁的內皮細胞進行破壞，從而導致永久性血管閉塞及組織消融。 經皮超聲引導下向甲狀腺結節內注入95%PEI 可導致細胞脫水、小血管血栓形成、蛋白質變性、細胞凝固性壞死和隨后的反應性組織纖維化，結節體積隨時間減少。 這項技術主要用于治療囊腫和囊性結節，只有70%病例能夠具有長期療效。研究表明，用PEI 治療復發性甲狀腺囊腫比單純排空囊液效果更好［21］。但是，PEI 作為首選的硬化劑治療甲狀腺囊性結節有待商榷［22］，有研究表明，甲狀腺囊性結節實性部分＞20%，則PEI 治療術后復發率高達50%，并且，不良事件較為常見，如疼痛、短暫性甲狀腺功能亢進、 暫時性和永久性復發性神經麻痹、永久性同側面部感覺障礙等。 一項隨機對照試驗指出，PEI 治療后疼痛發生率高達71%，有時會發射至 耳 朵 或 面 部［23-24］。

PPI 是由95%羥基聚乙氧基十二烷和5%PEI組成的硬化劑，其用途廣泛，有部分文獻表明，PPI應用于肝、 腎囊腫具有安全性及明顯的臨床效果，其并發癥明顯低于PEI［25-26］。 亦有文獻表明，PPI 治療甲狀腺囊性結節的效果也要優于PEI， 但大多數文獻均是小樣本［27-31］。

本研究通過薈萃分析的方法，系統評價了超聲引導下PPI 硬化治療甲狀腺囊性結節的臨床療效及安全性，結果顯示，PPI 組對于甲狀腺囊性結節的臨床療效同PEI 組， 但PPI 組術后并發癥發生率顯著降低。 本研究納入的7 篇隨機對照試驗進行敏感性分析顯示，有1 篇文獻［20］對文獻異質性影響較大，該研究將甲狀腺結節分為單純甲狀腺囊腫組和甲狀腺囊實性組，分別予以PPI 與PEI 對比研究，考慮本薈萃分析的納入標準，將該試驗的甲狀腺結節分組進行統一合并，有可能是導致異質性較大的原因之一。 其次，本研究納入的試驗中，由于納入文獻樣本量較小，且未對甲狀腺囊性結節實性部分的不同占比進行分類，在甲狀腺囊性結節實性部分不同占比是否對PPI 治療療效有影響仍不清楚，需要進一步的臨床數據予以研究。

超聲引導下注射PPI 硬化治療甲狀腺囊性結節的臨床療效與PEI 相似，但在術后并發癥發生率上小于PEI 組。 本研究納入的文獻較少，仍需要大量隨機對照試驗予以證實。