帕立骨化醇治療甲狀旁腺功能亢進療效觀察

孫安華 張生明

繼發性甲狀旁腺功能亢進癥（SHPT）是慢性腎臟病（CKD）的常見并發癥之一，其臨床特點表現為甲狀旁腺增生和甲狀旁腺激素（PTH）水平升高。SHPT經典的發病機制為基于腎功能衰竭引起的甲狀旁腺激素高分泌的權衡假說，這是對鈣、磷和維生素D代謝紊亂的生理性適應性反應[1]。在腎功能衰竭的透析患者中，高水平的甲狀旁腺激素無法通過腎臟調節生理性礦物質平衡，從而導致甲狀旁腺功能亢進進展。隨著醫學水平的發展，CKD患者生存期明顯得到延長，SHPT作為慢性腎臟疾病-礦物質和骨骼疾病（CKD-MBD）的一部分，其中包括血清鈣、磷酸鹽、PTH、維生素D和FGF23的改變、骨骼異常以及血管鈣化。因此，SHPT患者面臨鈣磷代謝失衡引起的骨痛、病理性骨折、心血管及死亡風險增加等問題日益突出，極大地降低患者的生活質量和生存期。活性維生素D及其衍生物為治療SHPT的常用藥物之一，包括帕立骨化醇，適用于進展性和重度SHPT患者，能降低SHPT 的iPTH水平。美國食品藥品監督管理局批準上市的第一個新型維生素D受體激活劑（VDRA）就是帕立骨化醇，動物模型證實其對 PTH具有抑制作用[2]。同時也有多項研究表明，帕立骨化醇能減少心血管風險的發生，提高SHPT患者遠期生存率[3]。本研究旨在進一步研究其用藥療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2019年5月-2020年7月在我科收治的27例腎功能衰竭維持性血液透析并診斷為SHPT患者作為研究對象，其中男性17例，女性10例，年齡23～76歲，平均年齡（50.44±2.75）歲，進入維持性血液透析的時間為18～234個月，平均（87.67±9.97）月，他們的原發疾病主要有：高血壓、糖尿病、慢性腎小球腎炎及多囊腎等。①納入標準：已進入規律維持性血液透析的慢性腎功能衰竭患者，透析頻率為Tiw，透析液鈣濃度1.25 mmol/L，且Kt/v均＞1.2；年齡＞18歲；臨床診斷為SHPT，甲狀旁腺素（iPTH）＞300 ng/L；血鈣水平＜2.6 mmol/L，血磷水平在0.86～1.87 mmol/L之間；以前未使用過維生素D受體激動劑治療。②排除標準：自身合并甲狀旁腺腫瘤或診斷為原發性甲狀旁腺功能亢進癥的患者；已經行甲狀旁腺切除術者；存在嚴重的肝功能不全或（和）心腦血管疾病、重癥感染以及對藥物過敏者。

1.2 研究方法 所有患者均在我院血液凈化中心行透析治療，超濾量為透析期間體質量增加量（kg）+0.5 kg，或者根據耐受情況決定脫水量，血流量為220～280 mL/min，透析液為標準碳酸氫鹽。全部患者每周行透析3次，每次治療4小時，透析液鈣濃度1.25 mmol/L，且Kt/v均＞1.2。帕立骨化醇給藥方法：帕立骨化醇注射液（瑞可林），根據體質量給藥，起始劑量 0.04～0.10 μg/kg，在每次透析結束前5 min經透析管路推注給藥，頻率為每周3次。

1.3 觀察指標 研究治療前后血鈣、血磷、iPTH以及鈣磷乘積等指標檢測情況，研究給藥治療有效情況。觀察療效時間為（3.1±1.6）個月，給藥治療有效:甲狀旁腺激素指標降低25%以上。

1.4 統計學方法 應用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，多樣本數據采用方差分析，兩樣本數據用配對樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 繼發性甲狀旁腺功能亢進治療療效 27例患者均完成了治療。患者初始治療后iPTH較基線水平下降大于25%，認為治療有效。本研究組所有患者初始治療有效率為66.67%（18/27）。基線iPTH水平為（970.59±643.09）pg/mL。治療后，iPTH平均水平降至（649.32±433.22）pg/mL，總體下降了33.10%。因此，治療后的iPTH水平顯著下降，差異有統計學意義（P＜0.001），見表1。此外，治療后iPTH水平降至150～300 pg/mL的患者有6例，有效比例為22.22%。

2.2 治療前后血鈣、血磷和鈣磷乘積的變化情況 基線血鈣水平為（2.23±0.18）mmol/L，血磷水平為（2.10±0.59）mmol/L,鈣磷乘積為（58.73±18.54）mg2/dl2。應用帕立骨化醇后，血鈣平均水平升至（2.36±0.12）mmol/L，治療后的血鈣濃度較治療前明顯升高，差異具有統計學意義（P＜0.001）。而這些患者在使用帕立骨化醇治療后，血磷平均水平為（2.01±0.44）mmol/L，鈣磷乘積為（58.79±12.33）mg2/dl2，血磷和鈣磷乘積均無明顯變化，治療前后血磷水平和鈣磷乘積的差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 27例患者給藥治療前后血清iPTH、血鈣、血磷、鈣磷乘積變化情況（±s）

表1 27例患者給藥治療前后血清iPTH、血鈣、血磷、鈣磷乘積變化情況（±s）

時間 iPTH(pg/mL) 血鈣(mmol/L)血磷(mmol/L)鈣磷乘積(mg2/dl2)治療前970.59±643.092.23±0.182.10±0.5958.73±18.5治療后649.32±433.222.36±0.122.01±0.4458.79±12.33 t 5.451 -5.436 0.664 0.037 P ＜0.0001 ＜0.0001 0.513 0.97

3 討 論

大多數腎臟病終末期患者在CKD進展過程中會出現甲狀旁腺功能亢進，其主要特點是持續高水平的PTH和低1,25（OH）2D3與終末期腎臟病患者的骨丟失、心血管疾病、免疫抑制和病亡率增加有關[4]。維生素D在代謝過程中可轉化為活性代謝物1,25（OH）2D3，因此維持足夠的維生素D水平對伴有SHPT的CKD患者至關重要[5]。

在腎臟病學領域，人們對繼發性甲狀旁腺功能亢進的發病機理和治療方法的認識已顯著提高。先前的研究表明，帕立骨化醇作為一種新型VDRA，在降低血液透析患者的iPTH、鈣和磷水平方面比其他VDRA更有效，而且可以延長維持性血液透析患者的生存期[6]。然而，在另一項臨床試驗中，他們沒有觀察到帕利骨化醇與阿法骨化醇相比的任何益處[7]。因此，帕立骨化醇的臨床治療效果和安全性仍存在爭議。我們的研究通過比較帕立骨化醇治療前后在血液透析患者的iPTH、血鈣、血磷及鈣磷乘積的水平，進而對帕立骨化醇的療效進行分析。

我們的研究結果表明，與帕立骨化醇治療前相比，治療后的平均iPTH水平下降了33.10%,因此，治療后患者的血清iPTH水平下降明顯，明確證實了帕立骨化醇在降低血清PTH方面的有效性。有研究表明，在CKD合并SHPT患者中，帕立骨化醇可通過抑制甲狀旁腺細胞增殖來降低循環iPTH水平，并降低iPTH合成和分泌，而對Ca和磷水平的影響較小[8]。除了糾正異常的iPTH水平，帕立骨化醇還可以改善慢性腎臟疾病礦物性骨病，并可能有助于維持骨量。最近對透析患者的研究表明，與骨化三醇相比，帕立骨化醇具有更低的發病率、更高的生存率、更好的療效和更少的副作用[9]。這些發現導致了這樣一個假設：VDRs的系統激活對心血管系統有直接影響，從而降低CKD患者的死亡率[4]。

在鈣磷代謝方面，本組研究的結果表明，與治療前相比，經治療后血鈣水平部分升高，而治療前后的血磷及鈣磷乘積的變化差異無統計學意義，該結果與在Olaizola I等[10]研究相似，表明高鈣血癥的發生可能與帕立骨化醇的使用有關。因此關于帕立骨化醇對鈣磷代謝的影響仍存在一些爭議。有研究表明，帕立骨化醇可有效降低iPTH水平，而通常不提高鈣和磷水平，并且在控制骨代謝方面可能具有更大的潛力，同時最大程度地降低了對線性骨生長產生不利影響的風險[11]。這可能需要進行進一步的研究來評估帕立骨化醇在控制骨轉換中的功效。

目前關于調節血清鈣、磷和甲狀旁腺激素的指南建議，臨床醫生需要在CKD患者病情進展的不同階段采取不同的干預措施，以預防或延緩甲狀旁腺疾病，同時降低心血管疾病的發生率和病亡率。此外，改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指出，擬鈣劑、骨化三醇或維生素D類似物均可作為有效降低CKD患者PTH的一線治療藥物[12]。

總之，慢性腎功能衰竭合并甲狀旁腺功能亢進的透析患者使用帕立骨化醇能夠有效降低血清PTH水平，同時減少對骨代謝的影響。另一方面，帕立骨化醇的使用也存在著使血鈣水平升高的風險。因此，帕立骨化醇是治療CKD合并SHPT的一種有效用藥選擇，但在使用時需要密切監測患者的血鈣濃度，以防高鈣血癥的發生。