造影劑腎病的研究進展（綜述）

趙 鑫 鄭萍萍 肖 融 程盛榮 李雪艷 鄧大同

造影劑急性腎損傷（CI-AKI）是指在血管內注射造影劑48～72 h內,因造影劑使用引起的急性腎功能損傷,表現為血清肌酐（Scr）水平較術前基礎水平升高25%或者絕對值增加0.5 mg/dL（44.2 μmol/L），并排除其他腎臟損害的因素,視為有診斷意義[1]。本文對CI-AKI研究進行綜述。

1 發病機制

造影劑腎病的發病機制復雜多樣，至今仍不清楚。

1.1 腎臟血管的收縮和缺血 造影劑作用機體后引起機體內皮素、腺苷和血栓素A2等血管收縮物質的合成增加和血管舒張物質：一氧化氮(NO）的合成減少，引起腎血管的收縮增強，導致腎小管的缺血壞死[2]。低滲性造影劑較等滲造影劑更傾向于造成腎血管的收縮[3]。另有實驗研究表明，造影劑的滲透性和其粘度呈負相關，低滲的造影劑具有較高的粘度，高粘度的造影劑會增加血漿的粘度；由于腎髓質血管的直徑較小，高粘度的血漿會導致髓質的血液低灌注和腎小管的堵塞，造成腎小管的損傷[2]。

1.2 氧化應激反應 實驗研究表明造影劑引起腎臟缺氧，使腎臟內氧化還原反應失衡，進而造成體內的活性氧（ROS）的生成增加[4]。ROS可以直接損傷機體的DNA和蛋白質。ROS誘導內皮素、腺苷和血栓素A2的合成增加和一氧化氮(NO)的合成減少，造成腎血管的舒張性降低和收縮性增強，導致腎臟的血流量的下降，造成腎臟缺血、缺氧[5]。

1.3 炎癥反應 造影劑作用機體后會增加線粒體ROS產生量，造成DNA氧化損傷，觸發含蛋白3的嘧啶結構域（NLRP3）炎癥小體[6]生產增多；NLRP3炎癥小體的增加誘發機體半光天冬氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）生成增加，Caspase-1具有促炎作用，并且分解成白介素1β（IL-1β）和白介素18（IL-18），促進炎癥的發生[7]。并有研究表明S100A8/A9-TLR4-NLRP3炎癥小體通路是CIAKI的發病機制之一[8]。

1.4 腎小管的毒性損傷 造影劑對于血管內皮細胞的直接毒性損傷是使其空泡化。造影劑對腎小管的毒性損傷包括細胞凋亡，膜蛋白配制，細胞內鈣離子增多，ROS造成的DNA斷裂，細胞間鏈接的丟失，細胞增殖紊亂和線粒體功能障礙[9]。

1.5 腎小管上皮細胞的焦亡 細胞焦亡（Pyroptosis）是一種伴隨著炎癥反應的細胞程序性死亡方式。雖然屬于細胞程序性死亡，但是卻由炎性半胱氨酸蛋白酶介導。研究發現[10]上皮焦亡在造影劑誘導的急性腎損傷中起到巨大的作用，并且表明上皮炎癥半胱天冬酶（Caspase-11）是急性腎損傷的重要治療靶點。

1.6 血流動力學的改變 患者使用造影劑后，腎血管最初擴張，血流量增加，隨后血管保持長期收縮狀態。相反，腎外血管最初收縮，血流量減少，隨后血管舒張延長。腎血管和腎外血管相反的作用導致腎血管阻力升高、腎血流量減少和腎小球濾過率 (GFR) 降低和腎臟局部缺血[11]。

2 危險因素

腎功能不全是造影劑后急性腎損傷最重要的患者自身風險因素。還有其他臨床危險因素，如老年、女性、低BMI（身體質量指數：BMI=kg/m2）、吸煙、糖尿病、高血壓、高造影劑劑量、基礎腎臟疾病、心肌梗死、心功能不足、惡性腫瘤、代謝風險因素、炎癥、貧血、出血[12]。

3 CI-AKI的早期預測指標

3.1 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）是脂鈣蛋白的一種，在受損腎小管中高度表達，可在尿液中快速檢測到。NGAL含量在血管造影后6～12 h顯著上升，在預測CI-AKI方面，具有良好的精確度和敏感度[13]。

3.2 血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C 當患者發生CI-AKI后，由于腎血流的降低，導致腎小球功能異常，濾過率下降，患者血液中的胱抑素C濃度就會升高[14]。

3.3 其他 其他用作早期預測CI-AKI的標志物還包括N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、白細胞介素-18（IL-18）、超敏C反應蛋白、抗凝血酶Ⅲ等。但是其預測價值都有待實驗研究和探討。

4 預 防

由于臨床上對CI-AKI沒有效果明顯的治療方案和手段，所以多采用預防手段降低CI-AKI的發生率。主要包括水化治療和藥物預防兩方面。

4.1 水化 水化是預防CI-AKI最簡單也是最重要的措施。機制是通過增加血流量來加快造影劑的排泄，降低其對腎小管的毒害作用。碳酸氫鈉水化、生理鹽水水化和碳酸氫鈉聯合生理鹽水水化是臨床常用的水化治療方式。臨床實踐表明[15-16]生理鹽水的水化治療是針對冠狀動脈介入手術后CI-AKI預防的理性方案。

4.2 尼可地爾 尼可地爾是一種三磷酸腺苷敏感性鉀通道（K-ATP通道）開放劑和NO供體，并且可以抑制細胞內鈣離子的游離。K-ATP通道的開放可以擴張冠狀動脈血管和增強心肌收縮力，增加器官血流量和供氧量，同時K-ATP 通道的開放可以減少線粒體中ROS的積累進而減輕腎臟的缺血損傷；尼可地爾作為NO供體可以通過誘導血管舒張物質NO的合成，增加腎小管的血流量，保護腎臟免于使用造影劑后缺血性損傷[17-18]。

4.3 他汀類藥物 大劑量使用他汀類藥物是當前預防CI-AKI的首選治療之一。蘇曉樂等[19]研究他汀類藥物發現阿托伐他汀可以減輕內質網應激，進而保護腎臟，減輕造影劑對腎臟的損害。術前應用瑞舒伐他汀可以顯著降低慢性腎病和糖尿病高危患者的CI-AKI的發生率[20]。

5 總結與展望

CI-AKI的發病機制目前仍不清楚，早期檢測指標不完善。由于機制不明等因素，造影劑腎病至今沒有有效的治療方法，主要以預防為主，藥物治療為輔。期待未來CI-AKI的病理病生機制的完善和治療機制的健全。