循環(huán)腫瘤細胞評估行新輔助化療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者人類表皮生長因子受體2表達水平與療效及預(yù)后關(guān)系研究

蘇 猛， 張 星

1.北京市大興區(qū)人民醫(yī)院 檢驗科，北京102600；2.北京大興中小學(xué)保健所，北京 102600

乳腺癌是目前我國臨床中發(fā)病率較高的女性惡性腫瘤之一，有效實現(xiàn)及時治療、及時發(fā)現(xiàn)，對改善乳腺癌患者的預(yù)后質(zhì)量十分重要[1]。轉(zhuǎn)移性乳腺癌(metastaticbreastcancer，MBC)屬于較常見的乳腺癌的異質(zhì)性疾病[2]。目前，臨床上多基于繼發(fā)轉(zhuǎn)移組織或原發(fā)腫瘤活檢結(jié)果對MBC患者預(yù)后進行判斷，但其仍存在多種局限性，如存在復(fù)發(fā)風(fēng)險、轉(zhuǎn)移組織無法獲取等[3]。新輔助化療是近年來臨床中對乳腺癌進行治療的重要手段[4]。如何有效預(yù)測新輔助化療的治療效果已成為目前臨床研究的熱點。雖然有研究報道，可采用檢測外周血中循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells，CTCs)對腫瘤治療的臨床療效進行評估[5-6]，但其在MBC患者采用新輔助化療治療療效評估中的應(yīng)用仍鮮有報道。本研究旨在探討應(yīng)用CTCs評估行新輔助化療的MBC患者人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)表達水平與療效及預(yù)后的關(guān)系。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2017年1月至2019年12月大興人民醫(yī)院收治的80例MBC患者為研究對象。根據(jù)MBC患者血液中CTCs的HER-2表達情況將其分為陽性組(n=48)與陰性組(n=32)。納入標準：年齡>18歲；外周血CTCs計數(shù)≥5.0/7.5 ml；經(jīng)病理學(xué)診斷確診為乳腺癌；靶向治療無效；均采用新輔助化療方案治療。陽性組患者平均年齡(48.94±9.21)歲，其中，MBCⅡB期24例、ⅢA期16例、ⅢB期8例。陰性組患者平均年齡(49.43±10.18)歲，其中，MBCⅡB期15例、ⅢA期12例、ⅢB期5例。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 采用EDTA抗凝管采集患者空腹靜脈血5 ml，裂解紅細胞棄去上清；采用免疫磁珠陰性富集法檢測并收集血液中CTCs細胞；采用異硫氰酸熒光素(蘇州亞科，Y0035)標記的抗HER-2抗體(上海鈺博生物，YB-1831R)對CTCs中的細胞進行標記并檢測；采用流式細胞儀(德國美天旎，MACSQuant Tyto)檢測血液中CTCs水平。兩組患者均采用FEC新輔助化療方案進行治療：第1天、第8天靜脈滴注5-氟尿嘧啶(天津金耀藥業(yè)，H12020959)500 mg/m2，靜脈滴注表柔比星(浙江海正藥業(yè)，H20183145)60 mg/m2，且第1天靜脈滴注環(huán)磷酰胺(通化茂祥制藥，H22022234)500 mg/m2。3周為1個治療周期。

1.3 療效及預(yù)后質(zhì)量評估 治療3個月后，依照世界衛(wèi)生組織標準對患者的治療臨床療效進行評估。臨床完全緩解：病灶消失；部分緩解：病灶縮小≥50%；無變化：病灶縮小<50%；進展：病灶增大。對患者隨訪18個月，記錄存活情況及預(yù)后質(zhì)量。

總有效率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 陽性組完全緩解8例、部分緩解18例、無變化21例、進展6例，治療總有效率為54.17%(26/48)。陰性組完全緩解9例、部分緩解19例、無變化3例、進展1例，治療總有效率為87.50%(28/32)。陰性組患者的治療總有效率明顯高于陽性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者預(yù)后情況調(diào)查結(jié)果 CTCs細胞HER-2陽性組患者預(yù)后生存質(zhì)量明顯低于陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

2.3 CTCs的HER-2陽性表達與患者臨床療效及預(yù)后質(zhì)量關(guān)系 CTCs的HER-2陽性表達是影響MBC患者的臨床療效及預(yù)后質(zhì)量的獨立影響因素(P<0.05)。見表1。

圖1 兩組患者預(yù)后情況調(diào)查結(jié)果

表1 CTCs的HER-2陽性表達與患者臨床療效及預(yù)后質(zhì)量的關(guān)系

3 討論

目前，采用新輔助化療方案治療MBC患者已逐漸成為臨床應(yīng)用的標準治療方案，且在乳腺癌手術(shù)前采用該方案進行干預(yù)[7]。相較于傳統(tǒng)術(shù)后化療方案，采用新輔助化療方案治療乳腺癌具有較大的優(yōu)勢，且其可有效提供理想的體內(nèi)藥敏模型[8]。一般情況下，新輔助化療方案治療乳腺癌患者后，患者的化療敏感性與預(yù)后質(zhì)量密切相關(guān)，隨著患者對化療敏感性的增強，其預(yù)后質(zhì)量也隨著逐漸升高。雖然，部分患者采用新輔助化療方案治療的臨床療效并無明顯改善，但可有效延遲患者毒性作用的出現(xiàn)[9-10]。因此，通過對新輔助化療預(yù)測因子進行深入研究，有助于患者選擇合理的治療方案。

目前，臨床上主要依據(jù)患者原發(fā)腫瘤的性質(zhì)確定MBC患者的治療策略。有研究報道，可通過檢測MBC患者體內(nèi)轉(zhuǎn)移組織中激素受體、HER-2等多種指標對病情進行評估和選擇合理的治療方案[11]。但也有研究報道，常規(guī)提取轉(zhuǎn)移組織方案屬于有創(chuàng)操作，在臨床中多無法實現(xiàn)多次重復(fù)性檢查[12]。近年來，在臨床中逐漸推廣的CTCs檢測技術(shù)屬于經(jīng)典的無創(chuàng)、可重復(fù)的體液活檢方案。本研究結(jié)果顯示，CTCs中HER-2陰性組患者采用新輔助化療方案治療的總有效率明顯高于陽性組，且CTCs細胞HER-2陽性組患者預(yù)后生存質(zhì)量明顯偏低；進一步分析發(fā)現(xiàn)，CTCs的HER-2陽性表達是影響MBC患者的臨床療效及預(yù)后質(zhì)量的獨立影響因素。上述結(jié)果表明，由于CTC中HER-2表達水平能夠更為精確的了解腫瘤亞型特征，可作為評估CTC的靶向治療指標。HER-2是目前研究較廣的乳腺癌預(yù)后因子，本研究結(jié)果證實，CTCs中HER-2表達情況對新輔助化療方案干預(yù)的臨床療效及預(yù)后的評估具有較高的應(yīng)用價值。因而，臨床中可通過評估患者CTCs中HER-2的表達水平對其預(yù)后質(zhì)量及預(yù)后結(jié)局進行預(yù)測，并采用合理的方案進行干預(yù)，提高患者預(yù)后結(jié)局。此外，有研究報道，新輔助化療聯(lián)合紫杉醇類藥物對乳腺癌患者治療后，相較于HER-2陽性患者，HER-2陰性患者無進展生存期明顯增加[13]，與本研究結(jié)果類似。

綜上所述，MBC患者CTCs的HER-2表達水平是影響新輔助化療患者療效及預(yù)后的獨立影響因素。