肺癌合并間質(zhì)性肺疾病臨床特征及外科治療

宮莉莉， 鮑沈平， 李鵬飛

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 1.精神心理科；2.第一派駐門診部，遼寧沈陽 110016；3.遼寧省腫瘤醫(yī)院 胸外科，遼寧沈陽 110042

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)是多發(fā)生于老年的一類以彌漫性肺泡慢性炎癥和間質(zhì)纖維化為主要特征的疾病總稱，包括特發(fā)性ILD和繼發(fā)性ILD[1]。有研究顯示，ILD等導(dǎo)致的肺部慢性炎癥及纖維化與肺癌之間存在緊密聯(lián)系，會提高肺癌患病風(fēng)險，肺癌合并ILD(lung cancer combined with ILD，LC-ILD)患者越來越多見[2-3]。臨床上多采用外科手術(shù)的方式診斷及治療LC-ILD，ILD急性加重(acute exacerbation of ILD，AE-ILD)是圍術(shù)期的一種嚴重并發(fā)癥，早期診斷較為困難，且缺乏有效的治療手段，會導(dǎo)致術(shù)后病死率升高[4]。本研究通過分析LC-ILD患者的臨床特征及外科治療，總結(jié)探討該病的特點、手術(shù)安全性及診療經(jīng)驗，以期為LC-ILD的診治提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自2017年1月至2020年3月收治的41例LC-ILD患者的臨床資料。納入標準：符合ILD診斷標準[5-6]；手術(shù)病理證實為肺癌；臨床資料完整；未合并慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核、胸膜疾病等其他肺部疾病；未合并除肺癌以外的其他惡性腫瘤；非胺碘酮、博來霉素、甲氨蝶呤等藥物治療或放療等引起的治療相關(guān)ILD。患者及其家屬均簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、吸煙、臨床癥狀、ILD類型、TNM分期、肺癌部位及類型等；肺功能指標，包括一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1/FVC、肺總量(total lung volume，TLC)、肺一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity，DLCO)、氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)、二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、血氧飽和度(blood oxygen saturation，SaO2)等；血清腫瘤標志物，包括糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1)；影像學(xué)特征；術(shù)式及圍術(shù)期相關(guān)指標；術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況和術(shù)后90 d內(nèi)的死亡情況。AE-ILD診斷標準：術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生不明原因的呼吸困難；動脈血PaO2在相同呼吸條件下，降低10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；胸部CT掃描可見新的磨玻璃浸潤，彌漫性肺泡損傷疊加在ILD背景上；排除肺部感染、左心衰竭、肺栓塞或確定的急性肺損傷等其他原因。所有懷疑術(shù)后發(fā)生AE-ILD的患者均接受CT檢查，胸外科、呼吸科及放射科醫(yī)師共同進行AE-ILD的臨床診斷。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 41例患者中，男性28例(68.29%)，女性13例(31.71%)；年齡≥65歲31例(75.61%)，年齡<65歲10例(24.39%)；吸煙34例(82.93%)；臨床癥狀表現(xiàn)為咳嗽37例(90.24%)，咳痰20例(48.78%)，胸悶氣短16例(39.02%)，活動耐力下降14例(34.15%)；ILD類型特發(fā)性肺纖維化25例(60.98%)，特發(fā)性非特異性ILD 14例(34.15%)，結(jié)締組織病相關(guān)ILD 2例(4.87%)；TNM分期Ⅰ期21例(51.22%)，Ⅱ期5例(12.20%)，Ⅲ期9例(21.95%)，Ⅳ期6例(14.63%)；肺癌部位右肺上葉12例(29.27%)，右肺中葉2例(4.87%)，右肺下葉9例(21.95%)，左肺上葉10例(24.39%)，左肺下葉8例(19.52%)；肺癌類型腺癌15例(36.59%)，鱗癌17例(41.46%)，小細胞癌3例(7.32%)，大細胞癌6例(14.63%)。

2.2 肺功能指標 41例患者中，通氣功能障礙22例(53.66%)，彌散功能障礙28例(68.29%)；FEV1為(79.15%±15.24%)；FVC為(84.29%±13.46%)；FEV1/FVC為(70.52%±11.35%)；TLC為(80.71%±12.29%)；DLCO為(67.85%±19.42%)；PaO2為(82.19±6.74)mmHg；PaCO2為(37.81±2.83)mmHg；SaO2為(96.04%±1.26%)；PaO2<80 mmHg16例(39.02%)。

2.3 血清腫瘤標志物 CA199為(38.59±10.12)U/ml；CA125為(57.81±12.47)U/ml；CEA為(29.41±3.52)ng/ml；NSE為(24.86±8.73)ng/ml；CYFRA21-1為(12.76±2.89)ng/ml；CA199升高10例(24.39%)，CA125升高19例(46.34%)，CEA升高22例(53.66%)，NSE升高20例(48.78%)，CYFRA21-1升高23例(56.10%)。

2.4 影像學(xué)特征 LC-ILD肺癌胸部CT征象表現(xiàn)為周圍型占位32例(78.05%)，中央型占位9例(21.95%)，22例位于ILD病變范圍之內(nèi)(53.66%)。ILD胸部CT主要表現(xiàn)為兩肺纖維條索及網(wǎng)格影20例(48.78%)、蜂窩肺樣改變合并結(jié)節(jié)16例(39.02%)、團塊影5例(12.20%)，多沿胸膜下分布30例(73.17%)，累及大部分肺野。典型病例見圖1～2。

圖1 74歲,男性,ILD合并右肺下葉小細胞癌,胸部CT顯示雙肺多發(fā)網(wǎng)格影、蜂窩影及磨玻璃影，伴小葉間隔增厚，以胸膜下和下葉為著

圖2 60歲,男性,ILD合并右肺上葉小細胞癌(a～b.術(shù)前胸部CT顯示雙肺多發(fā)網(wǎng)格影、磨玻璃影及索條影，伴小葉間隔增厚，以雙下肺為著;c～d.術(shù)后第3天出現(xiàn)AE-ILD，雙肺新增多發(fā)小葉間隔增厚、磨玻璃影、網(wǎng)格影及索條影，較術(shù)前明顯進展；e～f.糖皮質(zhì)激素治療14 d后，雙肺彌漫斑片狀磨玻璃影較前明顯吸收減少；g～h.糖皮質(zhì)激素治療42 d后，雙肺間質(zhì)性炎癥吸收消散，患者順利出院)

2.5 術(shù)式及圍術(shù)期相關(guān)指標 ILD治療以氧療為主，5例(12.20%)患者術(shù)前長期使用糖皮質(zhì)激素，38例(92.68%)患者ILD控制穩(wěn)定。41例患者均接受手術(shù)治療，包括經(jīng)胸腔鏡手術(shù)29例(70.73%)和前外側(cè)開胸手術(shù)12例(29.27%)；肺葉切除25例(60.98%)，楔形切除14例(34.15%)，肺段切除2例(4.87%)；手術(shù)時間為(152.84±73.15)min；術(shù)中出血量為(168.41±52.48)ml；胸腔引流時間為(7.82±3.16)d；引流量為(1 142.35±615.49)ml；術(shù)后住院時間為(13.86±9.41)d；術(shù)中輸血5例(12.20%)。

2.6 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況和術(shù)后 90 d內(nèi)的死亡情況術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥19例(46.34%)；術(shù)后90 d內(nèi)死亡3例(7.32%)，死亡原因均為AE-ILD。

3 討論

ILD是多種肺部疾病的總稱，并非一種獨立疾病，雖然ILD各類疾病都有各自特征性的臨床表現(xiàn)和病理改變，但以彌漫性肺實質(zhì)、肺泡炎癥及間質(zhì)纖維化為基本共性[7]。ILD患者發(fā)生肺癌的比例明顯高于普通人群[8-9]。

目前，LC-ILD的發(fā)病原因尚不明確，推測可能與肺纖維化局部反復(fù)發(fā)生上皮損傷及成纖維細胞增殖等有關(guān)，過程與肺癌細胞加速增殖、轉(zhuǎn)移及凋亡抑制相似[10-11]。ILD與肺癌有著較多相似的危險因素，如高齡、吸煙等[12-13]。特發(fā)性肺纖維化在ILD中常見，呈進行性發(fā)展，預(yù)后較差。有研究認為，特發(fā)性肺纖維化反復(fù)炎癥損傷和修復(fù)過程中出現(xiàn)的異常肺泡上皮細胞可能是肺癌發(fā)展的來源[14]。本研究結(jié)果顯示：年齡≥65歲31例(75.61%)，年齡<65歲10例(24.39%)；吸煙34例(82.93%)；ILD類型特發(fā)性肺纖維化25例(60.98%)，特發(fā)性非特異性ILD 14例(34.15%)，結(jié)締組織病相關(guān)ILD 2例(4.87%)。本研究還顯示：肺癌類型腺癌15例(36.59%)，鱗癌17例(41.46%)，小細胞癌3例(7.32%)，大細胞癌6例(14.63%)。Lee等[15]研究指出，LC-ILD患者最常見的病理類型為鱗癌，與本研究結(jié)果一致。

ILD患者在組織學(xué)上可表現(xiàn)為不同程度的肺纖維化、肺泡上皮及血管內(nèi)皮損傷、炎癥病變導(dǎo)致細胞外基質(zhì)過度堆積、繼發(fā)性血管內(nèi)膜增厚等，常表現(xiàn)為肺通氣功能障礙和彌散功能障礙[16]。本研究結(jié)果顯示：41例患者中，通氣功能障礙22例(53.66%)，彌散功能障礙28例(68.29%)。Maher等[17]研究報道，ILD患者血清和肺泡灌洗液中CA199、CA125、CEA等腫瘤標志物水平升高與合并肺癌風(fēng)險明顯相關(guān)。LC-ILD病灶好發(fā)于ILD病變范圍之內(nèi)，這與肺泡上皮反復(fù)損傷和鱗狀上皮不典型增生等有一定聯(lián)系[18]。本研究中：CA199升高10例(24.39%)，CA125升高19例(46.34%)，CEA升高22例(53.66%)，NSE升高20例(48.78%)，CYFRA21-1升高23例(56.10%)；LC-ILD肺癌胸部CT征象表現(xiàn)為周圍型占位32例(78.05%)，中央型占位9例(21.95%)，22例位于ILD病變范圍之內(nèi)(53.66%)。

術(shù)前充分評估ILD疾病進展和臟器功能、控制ILD病情穩(wěn)定對于提高圍術(shù)期安全性具有重要意義。AE-ILD是最嚴重的圍術(shù)期并發(fā)癥之一，肺切除及部分藥物的使用等均會誘導(dǎo)其發(fā)生，典型臨床表現(xiàn)為進展迅速的呼吸困難或呼吸衰竭，因此，及時辨別并診斷AE-ILD是降低圍術(shù)期死亡率的關(guān)鍵[19]。Sato等[20]研究認為，肺葉切除/全肺切除導(dǎo)致AE-ILD發(fā)生的概率是楔形切除的5.7倍。本研究中：38例(92.68%)患者ILD控制穩(wěn)定；肺葉切除25例(60.98%)，楔形切除14例(34.15%)，肺段切除2例(4.87%)；術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥19例(46.34%)；術(shù)后90 d內(nèi)死亡3例(7.32%)，死亡原因均為AE-ILD。LC-ILD患者在進行術(shù)式選擇時，應(yīng)兼顧根治腫瘤和患者的全身狀況，謹慎選擇手術(shù)時期，尤其是對于心肺功能明顯下降、ILD病情嚴重的患者。對于術(shù)后出現(xiàn)難以解釋的呼吸困難癥狀的患者，應(yīng)在完善病原學(xué)等感染指標篩查和抗生素治療的同時，盡早行CT確診，并使用足量糖皮質(zhì)激素，以提高AE-ILD的救治成功率。

綜上所述，定期檢測患者血清腫瘤標志物和進行胸部CT檢查對早期診斷LC-ILD具有重要意義，術(shù)前全面評估及控制ILD病情、選擇合適的術(shù)式、及時診斷圍術(shù)期AE-ILD等并發(fā)癥均是提高LC-ILD患者手術(shù)安全性及療效的重要步驟。本研究存在一定局限性，本研究為回顧性研究，易受無法控制的偏差源影響，且為單一機構(gòu)研究，樣本量較小，后續(xù)需要增加前瞻性研究和擴大樣本量為結(jié)論提供更多證據(jù)。