經顱超聲溶栓聯合普羅布考治療頸動脈粥樣硬化斑塊患者的臨床研究▲

孫麗坤 趙鳳依 常瑋鑫

(河北省張家口市第二醫院神經內科，張家口市 075000，電子郵箱：sunlikun2217@163.com)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心血管疾病的發病基礎，高血脂、高血壓、吸煙等均是其主要危險因素[1]。頸動脈是AS的好發部位之一，頸動脈粥樣硬化發展至一定階段會有斑塊形成，而頸動脈粥樣硬化斑塊(carotid atherosclerotic plaque，CAP)可造成頸動脈狹窄，從而增加缺血性腦血管病的發病風險[2]。對于已有CAP形成，但頸動脈狹窄程度并不嚴重，且無臨床癥狀的患者，目前仍以藥物作為首選治療方法，其目的在于穩定或縮小斑塊[3]。調脂藥是當前治療動脈粥樣硬化斑塊最常用的藥物，研究證實調脂治療能有效地降低心腦血管疾病的發病風險[4]。雖然調脂藥能有效地改善血脂，提高斑塊穩定性，但長期使用易出現副作用，且停藥后易反彈[5]。普羅布考是一種常用的調脂藥，其抗炎、抗氧化和抗AS作用明顯[6]。研究表明，經顱超聲溶栓通過超聲波的理化效應、溫熱效應與機械效應能有效地擴張硬化的血管，改善血液循環，加快新陳代謝，正性調節血脂，延緩甚至逆轉動脈粥樣硬化斑塊的發展，用于治療CAP以及動脈硬化性腦梗死具有顯著療效[7]。本研究探討經顱超聲溶栓聯合普羅布考治療CAP的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年9月至2019年9月我院收治的80例CAP患者為研究對象。參照《超聲醫學》[8]中CAP的診斷標準，超聲顯示頸部血管局限性內-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)>1.5 mm即診斷為CAP。納入標準：(1)符合上述CAP的診斷標準；(2)年齡≥50歲，性別不限；(3)頸動脈狹窄率<70%；(4)頸部動脈發育正常。排除標準：(1)生命體征不穩定；(2)嚴重腦卒中病史或急性腦卒中發作；(3)難以控制的高血壓，嚴重糖尿病、血糖控制不佳；(4)嚴重心肺肝腎功能障礙；(5)惡性腫瘤，血液系統疾病；(6)自身免疫性疾病；(7)精神疾病或意識障礙；(8)近1個月內使用過降脂藥和(或)抗氧化劑；(9)過敏體質。根據隨機化數字法將患者分成觀察組和對照組，每組40例。其中觀察組男性28例，女性12例；年齡50～84(66.8±7.4)歲；合并高血壓25例，糖尿病15例，高脂血癥28例。對照組男性25例，女性15例；年齡52～85(65.2±6.8)歲；合并高血壓27例，糖尿病12例，高脂血癥30例。兩組性別、年齡及合并疾病情況差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準，所有研究對象對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均給予常規治療，包括穩定斑塊、抗血小板聚集、控制血壓和改善循環等。對照組在此基礎上口服普羅布考片(齊魯制藥公司，批號：150326、160607，規格0.125 g/片)，3片/次，2次/d，治療12個月(治療后的時點選擇為觀察組療程治療結束時)。觀察組在對照組基礎上聯合經顱超聲溶栓治療，儀器為郎氏公司的LHZ-300A經顱超聲溶栓治療儀，采用聲強0.75 W/cm2，20 min/次，2次/d，7 d 為一個療程，一個療程結束后，休息1 d再進行下一個療程，治療4個療程后進行頸動脈超聲檢查，確定斑塊位置，再實施超聲溶栓治療，使用耦合劑保證超聲透入，20 min/次，2次/d，共治療7 d。

1.3 觀察指標 (1)頸部斑塊情況：兩組患者于治療前、療程結束時進行頸部血管彩超檢查，儀器為美國GE公司的Vivid 7型全數字彩色多普勒超聲診斷儀，探查部位為患者頸動脈起始處、分叉處以及頸內動脈起始處1 cm的血管，記錄IMT，并采用面積描跡法測量最大斑塊的面積。(2)血脂指標：于治療前、療程結束次日清晨，患者禁食12 h后，抽取其空腹肘靜脈血5 mL，送檢驗科檢測，指標包括血清總膽固醇、三酰甘油、LDL-C和HDL-C。(3)血管內皮功能：于治療前、療程結束次日清晨，血液標本的采集同(2)，采用硝酸還原酶法檢測血清一氧化氮水平，采用放射免疫法分析血清內皮素1水平，試劑盒購自上海鈺博生物科技有限公司(批號：150112)采用酶聯免疫法檢測血清血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)水平。試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司(批號：140923)。(4)記錄患者治療過程中不良反應發生情況，包括腹瀉/腹脹、頭暈/頭痛、惡心/嘔吐等。

1.4 統計學分析 運用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后頸部斑塊情況的比較 治療前，兩組患者頸部IMT、斑塊面積和斑塊數量差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組患者頸部IMT、斑塊面積和斑塊數量均低于治療前，且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后頸部斑塊情況的比較(x±s)

2.2 兩組患者治療前后血脂水平的比較 治療前，兩組患者血清總膽固醇、三酰甘油、LDL-C和HDL-C差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組血清總膽固醇、三酰甘油和LDL-C水平均較治療前降低，血清HDL-C水平較治療前升高(均P<0.05)，且觀察組血清總膽固醇、三酰甘油和LDL-C水平均低于對照組，血清HDL-C水平高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂水平比較(x±s，mmol/L)

組別nLDL-C治療前治療后t值P值HDL-C治療前治療后t值P值觀察組403.28±0.432.41±0.458.840<0.0011.06±0.181.30±0.215.488<0.001對照組403.30±0.412.78±0.395.812<0.0011.08±0.201.20±0.222.553 0.013 t值0.213 3.9300.4702.080P值0.832<0.0010.6400.041

2.3 兩組患者治療前后血管內皮功能的比較 治療前，兩組患者血清一氧化氮、內皮素1和vWF水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清一氧化氮水平均較治療前升高，而血清內皮素1和vWF水平均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組血清一氧化氮水平高于對照組，血清內皮素1、vWF水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血管內皮功能的比較(x±s)

2.4 兩組患者不良反應情況的比較 兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應情況的比較[n(%)]

3 討 論

近年來，隨著社會經濟水平的提高，人們的生活發生了明顯改變，如熬夜、作息不規律等，飲食習慣逐漸偏向高脂、高糖和高鹽，加之受到人口老齡化問題的影響，使得CAP的發生率呈明顯升高趨勢，對中老年人的生命健康造成嚴重威脅[9]。AS是各種心腦血管疾病的病理基礎，可累及全身動脈，并以大、中動脈的分叉或分支開口處以及彎曲凸面更為多發[10]。AS可通過多種機制誘發缺血性腦血管病，動脈斑塊可造成動脈狹窄，動脈血流量降低。頸部AS主要表現為雙側頸總動脈、頸內外動脈硬化，IMT增厚、內膜下脂質沉積以及斑塊形成。研究證實，CAP尤其是易損斑塊是引發冠心病、腦出血和腦梗死等心腦血管疾病的重要危險因素[11-12]。CAP脫落或擴大可直接引起血管阻塞，引起缺血性腦卒中[13]。研究顯示，20%～30%缺血性腦血管病患者的病因與AS有關，且每年約有30%以上的頸動脈狹窄患者會發生腦卒中，是否有CAP形成、斑塊形態及是否容易脫落與腦卒中的發病密切相關[14-15]。因此，穩定、縮小或消除易損斑塊，有利于預防或減少缺血性腦血管病的發生。動脈斑塊的形成機制較為復雜，目前可用于解釋動脈硬化及斑塊形成的機制主要有脂質滲入學說、炎癥學說和損傷應答學說等[16]。而脂質代謝障礙在CAP的進程中起著關鍵作用，通過調節脂質代謝能有效地延緩AS進展，減輕血管內皮功能損傷，降低心腦血管事件的發生風險[17]。

研究表明，調脂治療能通過降低血LDL-C水平和升高血HDL-C水平，起到延緩甚至逆轉動脈硬化斑塊進展、改善動脈斑塊成分、穩定斑塊的作用[18]。普羅布考是一種合成抗氧化劑，可通過促進膽固醇分解，抑制膽固醇合成，下調血膽固醇與LDL水平，增強血HDL逆轉運，抑制單核細胞與內皮細胞之間的黏附。吳琨等[19]發現，采用普羅布考聯合阿托伐他汀治療高齡CAP患者，在改善血脂水平、抑制血中神經元特異性烯醇化酶活性、降低高敏C-反應蛋白水平方面優于單用阿托伐他汀治療者，提示普羅布考在高齡CAP患者的治療上可發揮積極作用，且治療期間未出現心電圖Q-T間期延長、肝腎功能異常等嚴重不良事件，用藥安全性高。經顱超聲溶栓治療通過應用一定劑量的超聲波作用于病灶，可改善腦局部血液循環，提高細胞代謝，發揮治療疾病的作用。將經顱超聲溶栓應用于CAP的臨床治療能有效地消除斑塊或縮小斑塊面積、促進血管再通、建立側支循環[20]。張軍莉等[21]研究發現，在藥物治療基礎上聯合超聲治療頸動脈斑塊患者3、6個月后頸動脈斑塊性質、斑塊面積及LDL水平均較其治療前改善，且聯合治療的改善效果顯著優于單用藥物治療。本研究結果顯示，治療后兩組血脂水平較治療前改善，頸部IMT、斑塊面積和斑塊數量較治療前降低，且觀察組改善程度大于對照組(P<0.05)，提示普羅布考單用或聯合經顱超聲溶栓均能改善患者血脂代謝，而聯合治療改善更明顯，從而能更有效地縮小斑塊、減少斑塊數量。其原因可能是動脈硬化斑塊質地堅硬易碎，缺乏正常的彈性纖維與膠原纖維，彈性極限小，超聲波的機械震蕩與空化效應容易將其分解、崩裂、消融；同時，超聲波具有的機械震蕩作用在將血凝塊破壞后可激活內源性纖溶活性，改善血脂水平，減少動脈斑塊脂質成分，穩定斑塊；經顱超聲溶栓的理化作用可引發細胞原漿微流，使生物膜通透性增加，改善腦細胞代謝[20-21]。

研究表明，CAP的形成與血管內皮細胞功能異常具有密切的相關性[22]。一氧化氮是一種內源性血管舒張因子，可阻止白細胞黏附于血管壁，抑制血管平滑肌細胞增殖，起到抗AS的作用。內皮素1是強效縮血管因子，可引起血管內皮細胞損傷，促進動脈硬化進展。vWF是一種具有黏附性的多聚體糖蛋白，可介導血小板黏附于血管損傷部位，在內皮細胞受損時，血漿vWF水平會明顯升高。本研究結果顯示，治療后兩組患者血清一氧化氮水平均較治療前升高，而血清內皮素1和vWF水平均較治療前降低，且觀察組血清一氧化氮水平高于對照組，血清內皮素1、vWF水平低于對照組(P<0.05)，即兩組治療后血管內皮功能均有明顯改善，但觀察組的改善效果較對照組更突出。另外，在安全性方面，治療過程中兩組均出現了與普羅布考有關的不良反應，但癥狀均較輕微，兩組均未見嚴重不良反應，且不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。這提示觀察組治療期間未發生與經顱超聲溶栓有關的明顯不良事件，該治療方法的安全性較高。

綜上所述，相對于單用普羅布考，經顱超聲溶栓聯合普羅布考治療CAP能更有效地改善患者的血脂代謝紊亂和血管內皮功能，同時有助于促進頸部斑塊穩定并縮小其面積，療效確切，且安全可靠，值得臨床推廣應用。