達托霉素聯合亞胺培南-西拉司丁鈉治療血液病患者皮膚及軟組織感染的療效及對固有免疫的影響▲

徐建麗 陳 剛 古力巴旦木·艾則孜 瑪麗婭·木哈什 袁海龍 曲建華 段顯琳

(新疆醫科大學第一附屬醫院血液病中心一科/新疆維吾爾自治區血液研究所，烏魯木齊市 830054，電子郵箱：difchoc@163.com)

血液病是由化學因素、生物因素、免疫因素等引起的造血系統原發性或累及造血系統的一類疾病，因中性粒細胞吞噬能力下降，防御功能減弱，機體抗感染能力急劇下降，導致合并淺表軟組織感染的風險增高[1-2]。皮膚及軟組織感染是由微生物侵及表皮及皮下組織所造成的急性炎癥疾病，以病變部位紅腫熱痛等為主要臨床表現，部分患者可伴白細胞、中性粒細胞等炎癥細胞水平升高，增加患者醫療負擔，嚴重者可威脅患者生命安全[3-4]。目前，臨床上關于皮膚及軟組織感染的抗生素治療方案尚無統一標準，且諸多患者選擇在門診治療，而在門診治療時對病原學的檢查存在一定難度。鑒于此，正確評估血液病患者皮膚及軟組織感染的病情并采取針對性的治療方案，對減輕感染程度具有重要意義[5]。亞胺培南-西拉司丁鈉可作為血液病患者粒細胞缺乏、免疫力極度低下時發生炎癥感染的臨床經驗性用藥，其屬于β-內酰胺類抗生素，具有廣譜抗菌活性作用；達托霉素屬于脂蛋白抗生素，臨床常用于治療革蘭氏陽性細菌所致的感染[6]。本研究觀察達托霉素聯合亞胺培南-西拉司丁鈉治療血液病患者皮膚及軟組織感染的療效及對其固有免疫的影響，為臨床治療血液病患者皮膚及軟組織感染的治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2019年10月在新疆醫科大學第一附屬醫院治療的76例合并皮膚及軟組織感染的血液病患者作為研究對象。納入標準：(1)體溫≥38.5℃，中性粒細胞<0.5×109/L，且持續時間≥10 d，細菌培養結果顯示金黃色葡萄球菌陽性；(2)病原菌最低抑菌濃度藥敏試驗結果顯示對萬古霉素和利奈唑烷耐藥性低；(3)腎功能正常。排除標準：(1)合并其他免疫紊亂性疾病者；(2)易過敏體質者；(3)重要臟器功能衰竭者；(4)合并其他皮膚疾病者。根據隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，各38例。對照組男性21例，女性17例；年齡20～56(38.56±10.23)歲；病程5～18(11.56±4.65)d；感染程度[7]：中度感染16例，重度感染22例；血液病類型：再生障礙性貧血23例，急性白血病15例。觀察組男性22例，女性16例；年齡18～55(37.23±9.89)歲；病程5～20(12.12±5.12)d；感染程度：中度感染18例，重度感染20例；血液病類型：再生障礙性貧血22例，急性白血病16例。兩組患者的臨床資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究已獲取醫學倫理委員會同意，且患者及家屬均自愿參加本研究。

1.2 治療方法 兩組患者均給予莫匹羅星軟膏(百多邦，吉林菲諾制藥有限公司，國藥準字Z22024009)外涂患處，無菌紗布覆蓋，3次/d，連續治療5 d。對照組在此基礎上給予亞胺培南-西拉司丁鈉(商品名：泰能，默沙東公司，批號：J20130123)靜脈滴注治療：中度感染患者500 mg/次，3次/d；重度感染患者500 mg/次，4次/d。在治療過程中，嚴格監測患者腎功能，當肌酐清除率≤5 mL/(min·1.73m2)時，立即停止靜脈給藥，并及時對癥處理；嚴密監測患者白細胞水平，觀察感染改善情況，參照《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[8]中判定方法，感染好轉者，立即停止靜脈給藥，抗生素用藥時間不可超過5 d。若治療5 d后患者臨床癥狀仍無顯著改善，應再次根據耐藥菌檢測結果進行用藥。觀察組在對照組基礎上聯合給予達托霉素(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20163346)：按照4 mg/kg的劑量將達托霉素溶于50 mL 0.9%的氯化鈉注射液中，靜脈滴注30 min，1次/d，治療時間根據患者感染嚴重程度決定，一般持續1～2周。

1.3 評價指標 (1)抗感染臨床療效：治療2周后，參照《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[8]中相關療效判定標準評價兩組患者的抗感染臨床療效。痊愈：皮膚局部病灶消退，無紅腫熱痛表現，體溫恢復正常，中性粒細胞比例恢復正常，細菌培養陰性，白細胞計數較治療前明顯改善，但未達正常水平，患者自覺良好。顯效：皮膚局部病灶較前好轉，體溫與中性粒細胞比例均恢復正常，細菌培養陰性或部分陰性，白細胞計數較治療前有所恢復，但未達正常水平，患者自覺癥狀明顯改善。進步：皮膚局部病灶好轉，體溫與中性粒細胞比例均較治療前改善但未至正常水平，細菌培養陽性，白細胞計數較治療前有所改善但不明顯。無效：皮膚局部病灶無明顯好轉或緩解，體溫未降低或有升高趨勢，血象檢查較治療前無變化或升高，細菌培養陽性?？傆行?(痊愈+顯效+進步)例數/總例數×100%。(2)固有免疫指標：分別于治療前、治療2周后，抽取患者清晨空腹狀態靜脈血3 mL，測定兩組患者中性粒細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞水平。其中中性粒細胞檢測儀器為邁瑞5500型血細胞分析儀(濟南歐萊博學儀器有限公司)，自然殺傷細胞、巨噬細胞檢測儀器為多參數EPICS XL型流式細胞儀(美國貝克曼公司)。(3)不良反應：觀察兩組患者治療期間的不良反應發生情況，包括血磷酸肌酸激酶升高、惡心嘔吐、注射部位反應(紅腫、瘙癢、疼痛等)。

1.4 統計學分析 采用 SPSS 23.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，兩組間比較采用χ2檢驗，等級資料的比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者抗感染臨床療效及總有效率的比較 兩組的抗感染臨床療效及總有效率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者抗感染臨床療效及總有效率的比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后固有免疫指標的比較 治療前，兩組的巨噬細胞、中性粒細胞及自然殺傷細胞水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組巨噬細胞水平均較治療前降低，中性粒細胞和自然殺傷細胞水平均較治療前升高，且觀察組中性粒細胞、自然殺傷細胞水平均高于對照組，巨噬細胞水平低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后固有免疫指標的比較(x±s)

2.3 兩組患者不良反應發生率的比較 治療期間，觀察組、對照組的不良反應發生率分別為26.32%(10/38)、21.05%(8/38)，兩組不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.291，P=0.590)。見表3。

表3 兩組患者不良反應發生率的比較[n(%)]

3 討 論

皮膚及軟組織感染是臨床上較常見的感染類型之一，其主要是由化膿性致病菌累及表皮及其皮下組織造成的炎癥反應，可由淺表組織的局限性感染引發深層組織壞死，嚴重者可致殘或導致患者死亡。因臨床抗生素的不合理使用，導致該病治療難度較大，且臨床尚未形成統一的治療方案，因此探討有效的治療方案，對控制炎癥、改善預后尤為重要[9]。

自然殺傷細胞是天然免疫應答中主要的效應細胞，屬于機體抗炎的首要防線，廣泛分布于外周血中，對控制血液系統疾病具有重要意義[10]。自然殺傷細胞主要來源于骨髓細胞，能夠通過分泌細胞因子發揮細胞毒性作用，有效殺傷腫瘤細胞與病毒感染細胞，在感染早期具有重要的免疫監視作用[11]。此外，自然殺傷細胞還具有病原清除功效，其在機體免疫應答中的作用機制表現為：當自然殺傷細胞與感染細胞接觸后，免疫抑制信號減弱，負調控信號被激活，自然殺傷細胞通過活化受體直接被激活，激活后的自然殺傷細胞產生γ干擾素，激活獲得性免疫應答T細胞，抑制感染性疾病的進展與轉移；自然殺傷細胞還可介導腫瘤壞死因子、穿孔素等產生，加速血液病致病細胞的死亡[12]。巨噬細胞具有吞噬與消化作用，屬于典型的免疫細胞，主要來源于單核細胞[13]。巨噬細胞隨著血液循環分布于機體全身，當局部發生炎癥時，巨噬細胞在炎癥部位發揮吞噬與消化作用，使炎癥逐漸局限、消失。巨噬細胞在機體創傷修復過程中的主要表現為：(1)當機體出現創傷、炎癥時，巨噬細胞可分泌多種生物活性物質及其酶類，如白細胞介素、一氧化氮、腫瘤壞死因子、纖溶酶原激活劑、膠原酶等，直接參與修復過程；(2)巨噬細胞是炎癥階段的主要吞噬細胞，主要負責清除局部損傷組織、病原體及壞死細胞等，有效地調控炎癥愈合過程[14-15]。中性粒細胞增多主要見于組織感染、炎癥等病理狀態，在眾多參與炎癥反應的細胞中，中性粒細胞數量較多、功能較強，具有較強的趨化變性、吞噬殺菌等作用[16]。

達托霉素屬于新型環脂肽類抗生素，常用于皮膚及皮下軟組織感染的臨床治療。達托霉素的抗菌機制主要為：(1)多方面損害細菌細胞膜功能，如擾亂細胞膜轉運氨基酸能力、阻礙細胞壁肽聚糖及胞壁酸酯合成、擾亂細胞膜電位等；(2)破壞細胞膜，導致其內容物外泄而殺菌。但達托霉素僅對革蘭氏陽性菌敏感，對革蘭氏陰性病原體基本無效[17-18]。亞胺培南-西拉司丁鈉對革蘭氏陽性細菌與革蘭氏陰性細菌均具有顯著的抗菌作用；此外，其具有較好的耐藥性，能夠順利通過細菌細胞外膜，達到抗菌效果，與其他β-內酰胺類藥物極少出現交叉耐藥性。因亞胺培南容易被腎臟代謝，因此在臨床制劑中加入西拉司丁鈉，西拉司丁鈉屬于特異性酶抑制劑，能夠有效阻斷亞胺培南在腎臟內的代謝，以此保證藥物的有效性[19]。

本研究結果顯示，兩組的抗感染臨床療效及治療總有效率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，提示在基礎治療上，達托霉素聯合亞胺培南-西拉司丁治療效果與單用亞胺培南-西拉司丁治療效果相當。治療后,觀察組自然殺傷細胞水平高于對照組，巨噬細胞水平低于對照組(均P<0.05)，表明采用達托霉素與亞胺培南-西拉司丁鈉聯合治療血液病患者皮膚及軟組織感染，可顯著地增強患者免疫反應。兩種藥物聯合使用時，患者不良反應略有增加，但均在患者耐受范圍內，故在治療過程中應密切關注患者不良反應發生情況，當患者出現難以耐受的不良反應時，應立即停藥。本研究結果還顯示，治療后兩組患者中性粒細胞均較治療前升高(P<0.05)。其原因為本研究患者血液病類型為再生障礙性貧血及白血病血液病患者合并感染大多見于化療后骨髓抑制期，經有效的臨床干預，感染逐漸得到有效控制時，中性粒細胞可逐漸恢復至正常[20]。本研究的不足之處在于未采取雙盲法，不能排除檢測、分析存在偏倚的可能性；其次，納入的樣本數量較少。在未來應開展多中心、大樣本的研究來佐證本研究結論，為血液病合并皮膚及軟組織感染患者的治療方案提供科學的參考依據。

綜上所述，達托霉素與亞胺培南-西拉司丁鈉聯合治療血液病患者皮膚及軟組織感染，療效確切，并可增強患者免疫反應，且臨床用藥期間不良反應均在患者耐受范圍內，安全性較高，值得臨床推廣應用。