全程新輔助治療局部進展期直腸癌療效和安全性的Meta分析

李干斌 韓加剛 王振軍

新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）、全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）和術后輔助化療是中低位局部進展期直腸癌的標準治療策略［1-3］。“nCRT+TME+術后輔助化療”診療模式顯著提高了腫瘤的局部控制率，直腸癌術后局部復發率從35%降至5%～10%［4］，但遠處轉移率仍高達25%～30%，而且是影響生存預后的主要因 素［5］。 CAO/ARO/AIO-94 研 究［2］、 EORTC 22921研究［3］均表明，nCRT并未改善直腸癌患者的長期生存預后，且患者對術后輔助化療的依從性較差。

為進一步降低直腸癌患者的遠處轉移率并改善生存，有學者提出了“強化治療”方案。一是增加放療劑量；二是在以5-FU為基礎的同步化療方案中加入另外一種細胞毒藥物，如奧沙利鉑；三是將術后輔助化療放在TME之前進行，即全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）［6］。TNT有誘導化療和鞏固化療兩種模式，誘導化療是指在nCRT之前行若干周期的全身化療，而鞏固化療則是在nCRT和TME之間進行。美國國家綜合癌癥治療協作網將TNT列為局部進展期直腸癌的推薦治療策略之一［7］。本研究擬通過對相關研究的Meta分析，進一步探討TNT的療效和生存預后情況。

資料與方法

一、文獻納入與排除標準

納入標準：（1）文獻類型：與TNT治療局部進展期直腸癌有關的臨床研究，限定語種為中文和英文；（2）研究對象：經腸鏡病理確診的中低位局部進展期直腸癌患者；（3）干預措施：試驗組接受TNT，對照組接受nCRT；（4）觀察指標：pCR率、腫瘤降期率、R0切除率、保肛率、3/4級急性毒性反應發生率、圍手術期并發癥發生率、局部復發和遠處轉移率、5年OS和DFS等。

排除標準：單臂研究；綜述、病例報告或會議摘要等；采取生物治療的研究，如西妥昔單抗、貝伐單抗等；未報道上述任一觀察指標的研究。

二、檢索策略

對中文數據庫（中國知網、萬方、中國生物醫學文獻數據庫）和英文數據庫（PubMed、Embase）進行全面檢索。中文檢索策略：“直腸癌”或“直腸惡性腫瘤”并且“新輔助放化療”或“全程新輔助治療”或“誘導化療”或“鞏固化療”。英文檢索策略：“neoadjuvant chemoradiother‐apy”OR“total neoadjuvant therapy”OR“induc‐tion therapy” OR “conslidation therapy” AND“rectal cancer” OR “rectal tumor”。

三、資料收集與數據提取

由兩名獨立研究員結合納入和排除標準進行文獻篩選。若對檢索結果存在爭議，則協商解決；若協商后仍存在爭議，則交由第三名研究者解決。嚴格遵循設計的表格進行數據提取，主要內容有作者以及發表年份、國家、研究類型、基線資料、觀察指標等內容。

四、文獻質量評價

隨機對照研究的質量評價采用Cochrane協作網推薦的偏倚評價工具，包括6個方面：隨機、分配隱藏、盲法、結果的完整性、研究結果的選擇性報告以及其他偏倚來源。每項指標均按“low risk”、“unclear”、“high risk”進行評價。非隨機對照研究的方法學評價選擇Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表［8］。評價內容包括研究人群選擇、可比性、暴露和結果評價四個方面。NOS采用半量化原則的星級系統，滿分為9顆星，評分大于5分的研究納入分析。

五、統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計學分析。二分類計量資料選擇比值比（odds ratio，OR）以及95%可信區間（confidence interval，CI）表示；生存資料選擇風險比（hazard ratio，HR）以及95%CI表示。異質性檢驗選擇統計量I2和Q檢驗，若I2＞0.5，說明異質性較大，選擇隨機效應模型；若I2＜0.5，則選擇固定效應模型。納入研究的發表偏移分析選擇漏斗圖。P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、納入文獻基本情況及質量評價

研究共納入符合標準的文獻14篇，其中6篇隨機對照研究，5篇回顧性病例對照研究，3篇為前瞻性研究［9，11-15，18-25］（圖 1）。共納入直腸癌患者3 797例，其中TNT組1 865例，nCRT組1 932例。納入研究的一般特征見表1，各研究采取的放化療方案見表2。隨機對照研究的質量評價結果見圖2，非隨機對照研究質量評價得分均不低于5分。

圖1 納入研究流程圖

圖2 納入隨機對照研究的質量評價表

表1 納入研究一般特征

表2 TNT組和nCRT組放化療方案及具體劑量

二、TNT安全性評價

1.3 /4級急性毒性反應共10項研究報道了TNT或nCRT期間3/4級急性毒性反應發生率［9，11，13，15，18-19，21-23，25］。各研究之間異質性較大（I2=80%），選擇隨機效應模型。Meta分析結果表明，TNT組3/4級急性毒性反應發生率與nCRT組差異無統計學意義（OR=0.79，95%CI：0.47～1.32，P=0.36）。見圖3。

圖3 TNT和nCRT組急性3/4級毒性反應的比較分析

2.圍手術期并發癥共8項研究報道了圍手術期并發癥情況［7，11，15-19，21，23-24］。各研究之間異質性較小（P=0.62，I2=0%），選擇固定效應模型。Meta分析結果表明，兩組的圍手術期并發癥發生率差異無統計學意義（OR=1.02，95%CI：0.78～1.33，P=0.87）。見圖4。

圖4 TNT和nCRT組圍手術期并發癥的比較分析

三、TNT圍手術期療效評價

1.pCR率共13項研究將pCR作為主要結局指標［11-18，20-25］。各研究之間異質性較小（P=0.54，I2=0%），選擇固定效應模型。Meta分析結果顯示，TNT組的pCR率顯著高于nCRT組（OR=1.57，95%CI：1.30～1.90，P＜0.00001）。見圖5。

圖5 TNT和nCRT組pCR率的比較分析

2.腫瘤降期率共6項研究報道了T分期降期率［13，18-19，22-23，25］。各研究之間異質性較小 （P=0.26，I2=24%），選擇固定效應模型。Meta分析結果顯示，TNT組的T分期降期率顯著高于nCRT組（OR=2.16， 95%CI： 1.63～2.57，P＜0.00001）。見圖6。

圖6 TNT和nCRT組腫瘤T分期降期率的比較分析

3.R0切除率共11項研究報道了TNT或nCRT后的 R0 切除率［7，11，14-19，20-25］。各研究之間異質性較小（P=0.10，I2=38%），選擇固定效應模型。Meta分析結果顯示，TNT組的R0切除率顯著高于nCRT 組 （OR=1.42， 95%CI： 1.09～1.85，P=0.009）。見圖7。

圖7 TNT和nCRT組R0切除率的比較分析

4.保肛率共13項研究報道了TNT或nCRT后的保肛率［7，11-13，15-24］。各研究之間異質性較小（P=0.08，I2=41%），選擇固定效應模型。Meta分析結果顯示，TNT組與nCRT組的保肛率差異無統計學意義（OR=0.99，95%CI：0.82～1.19，P=0.88）。見圖8。

圖8 TNT和nCRT組保肛率的比較分析

四、TNT生存預后分析

1.局部復發和遠處轉移各有4項研究報道了隨訪期間腫瘤的局部復發［16，20，23，25］和遠處轉移［16，20，22，25］情況。各研究之間異質性較小（均I2=0%），選擇固定效應模型。Meta分析結果表明，TNT組與nCRT組的局部復發率差異無統計學意義（OR=0.89，95%CI：0.47～1.69，P=0.73）（圖9）；兩組的遠處轉移率相近（OR=1.11，95%CI：0.81～1.52，P=0.5）。見圖10。

圖9 TNT和nCRT組局部復發情況的比較分析

圖10 TNT和nCRT組遠處轉移情況的比較分析

2.OS和DFS共7篇研究報道了兩組的5年OS［13-15，20-21，23，25］。各研究之間異質性較小（P=0.24，I2=25%），選擇固定效應模型。Meta分析結果表明，TNT組與nCRT組的5年OS差異無統計學意義（HR=0.84，95%CI：0.69～1.02，P=0.08）。見圖11。共4篇研究報道了TNT和nCRT組的5年DFS［13，15，20，23］。各研究之間異質性較小（P=0.95，I2=0%），選擇固定效應模型。Meta分析結果表明，兩組的5年DFS無顯著差異（HR=0.94，95%CI：0.03～1.39，P=0.74）。見圖12。

圖11 TNT和nCRT組5年OS比較分析

圖12 TNT和nCRT組5年DFS比較分析

五、文獻發表偏移

采用漏斗圖分析各結局指標所納入文獻的發表偏倚情況，發現漏斗圖兩側分布基本對稱，無明顯發表偏移，表明穩定性良好，以pCR為例，納入的13篇文獻漏斗圖基本分布在95%CI內，提示無明顯發表偏倚。見圖13。

圖13 納入研究的發表偏移情況（pCR）

討 論

多項研究表明，TNT可顯著改善直腸癌患者的治療依從性，提高pCR率、腫瘤降期率和R0切除率，增加手術保肛率和器官保留率，消除隱匿性微小轉移病灶和縮短造口還納時間，還可能通過增加腫瘤的局部控制，進一步降低局部復發和遠處轉移率，進而改善長期生存預后［11-18］。本研究發現，TNT組的pCR率、R0切除率和T分期降期率明顯高于nCRT組，而3/4級急性毒性反應發生率和圍手術期并發癥率與nCRT組相近。兩組的局部復發率、遠處轉移率、5年OS和DFS差異均無統計學意義。

與nCRT相比，TNT并未顯著增加3/4級急性毒性反應發生率和圍手術期并發癥率。研究報道的TNT治療期間3/4級急性毒性反應發生率為4%～55%，以腹瀉和血液學毒性（中性粒細胞減少、血小板減少等）為主。總體來講，TNT的毒性反應發生率（27%）與nCRT（31%）相近。也有研究認為，TNT的毒副反應發生率更低，這可能是由于患者尚未接受手術治療，機體免疫力和一般狀況較好，對全身化療的耐受性更佳［12，25］。本研究結果發現，TNT組的圍手術期并發癥發生率與nCRT組相近，這與多數研究所得結論一致［15-19］。其中，手術切口并發癥和吻合口相關并發癥（吻合口漏和吻合口狹窄）較常見。上述研究表明，TNT與nCRT的安全性相當，TNT有可能在不增加毒副反應和術后并發癥發生率的前提下取得較好的腫瘤學療效。

本研究結果表明，TNT組總的pCR率為21.3%，顯著高于nCRT組的13.9%（P＜0.05），這與Petrelli等［32］的Meta分析研究結果相一致（22.4%vs.13.7%，P=0.01）。TNT可明顯增加局部進展期直腸癌的pCR率。Garcia-Aguila等［9］的研究將局部進展期直腸癌患者分為四組，分別在nCRT和TME之間接受0、2、4和6個周期的“mFOLFOX6”鞏固化療方案，結果表明，各組的pCR率分別為18%、25%、30%和38%。這表明pCR率隨著TNT的周期數的增加而提高。紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的一項回顧性研究表明，TNT組的pCR率顯著高于nCRT組（35.7%vs.21.3%，P＜0.05）［12］。但也有研究認為，TNT并未明顯提高直腸癌患者的pCR率，如GCR-3研究和EXPECT-C研究［16，26］。

不同研究得出相反結論可能與從新輔助治療結束到根治性手術前的時間間隔有關。Lyon R90-01研究表明，TNT的療效具有時間依賴性，pCR率會隨著時間間隔的延長而提高［27］。這一時間間隔顯著延長后，腫瘤組織將擁有足夠的退縮時間，從而取得更佳的減瘤降期效果和更高的pCR率。而EXPECT-C研究的時間間隔僅為5～6周，顯著低于其他研究的 8～12 周［12，20-22］，這可能是該研究的pCR率未明顯提高的主要原因。

本研究表明，盡管兩組的手術保肛率差異無統計學意義，但TNT組的造口還納時間顯著縮短。Cercek等［12］的研究發現，TNT組和nCRT組低位前切除術后分別有87.5%和85.5%的患者接受了保護性造口；術后半年內，TNT組造口還納率顯著高于nCRT組（71.9%vs.8.8%，P＜0.001）。nCRT組通常需在完成術后輔助化療后才考慮還納造口，而TNT組多已在術前完成全身化療，一般可在半年內還納造口。因此，TNT顯著縮短造口還納時間，明顯改善了直腸癌患者的術后生活質量。

目前，有關TNT遠期療效的研究相對較少，且結論不一。本研究發現，TNT組與nCRT組的OS和DFS均差異無統計學意義。GCR-3研究中，TNT組接受3周期的“CAPEOX”誘導化療方案，結果表明，兩組的局部復發率、遠處轉移率、5年OS和DFS差異無統計學意義［16］。國內研究也認為，TNT并未顯著改善直腸癌患者的生存預后［25］。多項研究的亞組分析表明，pCR患者的OS和DFS較非pCR患者顯著改善［9，17］，說明直腸癌患者的生存預后可能與腫瘤的局部控制作用有關。也有研究指出，TNT可明顯消除隱匿性微轉移病灶，改善直腸癌患者的生存預后［13，17］。本文納入的14項研究中，僅4項研究探討了TNT的遠期療效，樣本量較少，且以回顧性研究為主，這可能使得本研究結果存在較大偏移。

當前的TNT研究還存在一定的爭論。首先，研究對象多為臨床Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者，可能存在過度治療或延遲治療等情況。有腸壁外血管侵犯、直腸周圍筋膜受累以及側方淋巴結陽性等高危因素的直腸癌患者，其復發轉移的風險較高，這類患者是TNT的適宜人群，可能有助于降低遠處轉移率并改善生存預后［28］。其次，研究發現，KRAS和p53基因突變者對放化療的反應較差［29］。這可能導致那些對TNT反應差的患者在治療期間出現疾病進展，失去最佳手術治療機會。還有研究指出，TNT顯著延長了從新輔助治療結束到根治性手術前的時間間隔，使得盆腔組織明顯纖維化，手術難度增加，圍手術期并發癥特別是吻合口漏的風險顯著增加［30-31］。

TNT研究的初衷是提高治療依從性并改善直腸癌患者的生存預后，而現有研究并未證實患者存在生存獲益。值得關注的是，TNT可通過較早的引入全身化療，消除潛在的微轉移病灶，從而實現較好的腫瘤局部控制作用，pCR或cCR率顯著提高，進一步增加接受“等待-觀察”策略的cCR患者比例，提高器官保留率。這可能是TNT的臨床應用前景之一［33］。此外，TNT后腫瘤局部切除也開始受到關注，如GRECCAR-2研究［34］和CARTS研究［35］。目前，TNT具體模式和化療藥物的種類和劑量尚無確切結論，誘導化療和鞏固化療孰優孰劣、雙藥化療或三藥化療或生物治療的具體療效、短程放療聯合術前化療或術前長程放化療等仍是TNT研究的熱點和關鍵問題。

本Meta分析也存在一定的局限性：（1）本研究僅納入6項隨機對照研究，且樣本量相對較少，可能存在發表偏移等不足。（2）納入研究主要報道了TNT的近期療效和安全性，如pCR、cCR、R0切除率等，有關長期生存預后的研究較少，且多以回顧性研究為主。

綜上所述，TNT具有消除隱匿性微轉移病灶，縮短直腸癌患者造口還納時間和改善治療依從性的優勢，并顯著增加了局部進展期直腸癌的pCR率，提高了R0切除率和腫瘤降期率。有關TNT長期生存預后的隨機對照研究，如RAPIDO研究，NCT03177382、NCT02031939研究正在開展中，期待其研究結果能夠進一步明確TNT的臨床療效。