結直腸癌腦轉移的臨床進展

翟志超 王延召 雷福明

結直腸癌是全球常見的惡性腫瘤之一，其死亡率占到腫瘤相關死亡的第三位［1］。其早期癥狀并不顯著，20%～25%的患者在確診結直腸癌時已存在遠處轉移［2］，常見的轉移部位是肝、肺，其他轉移部位還包括骨、腦、腹膜等。隨著檢查方式的進步，結直腸癌腦轉移病例能夠越來越多地被發現，因此結直腸癌腦轉移的診斷及治療就顯得越發重要［3］。

文獻報道，結直腸癌腦轉移的發生率約為0.59%～1.40%［4-5］。腦轉移包括早發性轉移，同時性轉移和異時性轉移［6］。同時性轉移是指患者在初次確診結直腸癌時發現腦轉移病灶；文獻報道同時性腦轉移的患者所占比例大致在3.4%～43%［7］，異時性轉移是指患者因原發性結直腸腫瘤就診，在接受結直腸原發腫瘤治療期間或治療之后發現腦轉移病灶［6］。

一、結直腸癌腦轉移的可能發病機制

1. 解剖性因素

結直腸癌腦轉移和結直腸腫瘤的血行轉移也有關系，血行轉移主要依靠靜脈回流來實現。結直腸靜脈引流途徑發生腦轉移可能涉及以下三條通路：門靜脈-肝-肺-腦；下腔靜脈-肺-腦；椎管內靜脈叢-腦。直腸中下段靜脈回流至髂內靜脈，通過下腔靜脈進入循環系統，腫瘤細胞到達肺后，隨著血流到達左心，最終栓塞至腦部等器官。椎管內靜脈叢為骨盆和椎靜脈之間的聯系提供了通道，在腹壓短暫升高期間，可使轉移性栓子到達中樞神經系統，椎管內靜脈叢最終與顱內靜脈系統相通，腫瘤栓子可經此途徑繞過肺循環直達大腦［10］。

2. 血腦屏障

大腦神經組織細胞外微環境的穩態對維持神經元的正常功能是十分重要的。為此血液和大腦之間形成一個結構，被稱為血腦屏障。

血腦屏障不僅是由內皮細胞間緊密連接形成的物理屏障，還是一種動態生理屏障，它通過轉運蛋白和酶調節親水性分子進入中樞神經系統。內皮細胞、周細胞、星形膠質細胞、小膠質細胞、結構基底膜和細胞外基質之間存在主動通訊，對于調節和維持血腦屏障的選擇通透性至關重要。血管內皮細胞巨噬細胞與內皮細胞相鄰，緊鄰基底膜，也具有調節作用［11］。

血腦屏障的物理、酶、運輸屏障的存在，通過防止潛在有害的化合物和物質進入中樞神經系統，共同起到保護和調節作用［12］。毛細血管內皮細胞通過緊密連接蛋白的密集網絡在結構上增加血腦屏障強度，通過形成限制藥物從血液向大腦擴散的物理屏障來限制藥物向大腦的滲透［13］。血管內皮細胞周圍的周細胞和星形膠質細胞的足突的緊密聯系為血腦屏障提供了額外的物理屏障，限制極性藥物和大分子藥物向大腦的被動擴散。此外，這些細胞還表達許多使藥物失活的藥物代謝酶，可以進一步減少活性藥物在大腦中的分布［14］。

腦內轉移瘤的生長對鄰近神經血管的通透性有不同程度的影響。支持神經血管系統的細胞，如周細胞和星形膠質細胞，在顱內轉移瘤增殖過程中與毛細血管內皮細胞失去密切聯系，從而破壞血腦屏障的完整性，導致通透性增加［15］。

3. 潛在的腫瘤微環境與分子機制

在結直腸癌腦轉移的患者中，KRAS突變發生率約為56.5%［16］。分子生物學研究發現，腦轉移灶的分子生物學類型與原發性結直腸癌大致相同，其中KRAS、BRAF、PIK3CA存在高度的一致性［17］。在KRAS基因中，12號密碼子易發生突變，主導基因型為KRAS G12D；其他的KRAS密碼子突變還包括13號、117號以及146號密碼子。其他的基因突變還包括PIK3CA和BRAF V600E突變，其突變的發生率約為16.1%和3.1%［16］。

CXCR4/CXCL12軸是眾多癌細胞表達的重要且反復觀察到的趨化因子/受體對［10］。在結直腸原發腫瘤中CXCL4的表達更為強烈，其配體CXCL12在結直腸癌轉移的常見部位包括肝臟、肺、淋巴結都有高表達，而且CXCL4在原發性和轉移性腫瘤中的表達與遠處轉移和總體生存相關［18］。

CD44是一種完整的膜糖蛋白，可作為細胞外基質聚糖的受體。CD44經常在原發性腦腫瘤和腦轉移中表達［19］。脂肪酸合成酶對CD44信號通路有抑制作用，可降低結直腸癌的腦轉移［20］。

基質金屬蛋白酶（MMP）是降解細胞外基質蛋白的鋅內肽酶［19］。MMP可降解I型膠原、層粘連蛋白和纖連蛋白，協助腫瘤細胞通過血腦屏障基底膜，增強腫瘤細胞的遷移。選擇性MMP抑制劑可顯著降低實驗性腦轉移的發生［21］。

二、結直腸癌腦轉移臨床表現和診斷

結直腸癌腦轉移早期可無明顯臨床表現，隨著腦轉移病灶的進展，轉移病灶周圍水腫或腫瘤生長產生周圍腦組織壓迫后，出現臨床癥狀。最主要的表現為頭痛［22］，還可以表現為共濟失調、運動無力、步態失穩、惡心、嘔吐等。當腫瘤累及重要功能區時，出現神經損害相關的失語癥、癲癇、急性語言障礙等異常［23］。有個案報道發現難治性高血壓也可成為主要臨床表現［9］。

結直腸癌腦轉移發生率低，預后差，頭顱CT、頭顱MRI等影像學檢查并不是常規推薦的檢查項目［24］。在發現結直腸癌患者顱外轉移、或因中樞神經系統相關癥狀明確病因時發現顱內病灶，醫生確診則需要行顱內腫瘤切除術，病理最終證實為腦轉移［25］。對于晚期結直腸癌患者，追問病史，結合存在的肝、肺轉移，若存在顱內相關的癥狀表現，應該積極進行頭顱MRI/CT檢查，明確腦轉移瘤的存在。盡管臨床不作為推薦應用，在必要時可以考慮完善PET-CT檢查。

三、結直腸癌腦轉移患者的治療方式

結直腸癌腦轉移的臨床分期為Ⅳ期，治療方案需要綜合患者一般情況和其他部位轉移情況予以綜合考慮。對于全身一般情況良好，預期生存時間較長的患者應該積極治療；對于預期生存較短者，應考慮給予減輕癥狀和改善生活質量的姑息性處理。基于此，目前針對結直腸癌腦轉移的治療方案包括神經外科手術切除、全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT）、立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）、化療以及姑息治療［26］。

若無手術禁忌證，且無其他部位轉移證據，單個＞3 cm的腦轉移伴大量水腫或腦轉移位于重要功能區時可以考慮手術切除，可以減輕或緩解腫瘤占位引起的水腫和腫瘤的占位效應［9］。在一項納入37例結直腸癌腦轉移患者的回顧性分析中發現，手術治療對轉移瘤的局部控制更具優勢，其中位生存時間為16.2個月，放療組僅為5.6個月。在一項納入213例患者的回顧性研究中發現，手術聯合立體定向放療可以改善患者預后，2年生存率可達38.9%［27］。

WBRT適用于多發顱內病變且預后差的患者，該療法可以預防新轉移的發生，減少神經功能缺損，減少搶救治療的需要，控制頭顱MRI上未見到的微轉移，為了避免長期的毒性和認知水平的問題，通常不作為初始治療的選擇［28］。

SRT是直接高劑量照射靶目標，對腫瘤外的健康腦組織損傷較小，但是由于不能兼顧其他部位，會造成腦轉移瘤復發風險增加［28］。根據美國放療學會的指南，立體定向放療可以應用在單發直徑大于3 cm～4 cm的手術切除患者，或單發直徑小于3 cm～4 cm的患者或多發腫瘤均小于3 cm～4 cm的預后相對較好的患者［29］。一項納入132例患者的臨床隨機試驗發現，腦轉移瘤切除術后采用SRT治療，1年的無復發率為72%，對照組為43%，具有統計學差異［30］。在另一項納入194例患者的臨床隨機研究中發現，SRT的中位生存時間為12.2個月，不良事件的發生率低于WBRT，二者的總生存時間未見明顯差異［31］。在最新的一項442例患者的臨床回顧研究中發現，腦轉移瘤切除術后行SRT治療，中位生存時間為13.9個月，具有較好的腫瘤局部控制和低神經毒性［32］。

腦轉移瘤化療可用的化療藥物包括：5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑、卡培他濱、貝伐珠單抗、西妥昔單抗［29］。在一項納入5例結直腸癌腦轉移患者行貝伐珠單抗作為輔助治療的回顧性分析中，其中位生存時間可以延長至14.2個月［33］。但是由于血腦屏障的存在，大分子量化療藥物無法滲透。隨著臨床試驗的進展，免疫治療聯合化療、放療、靶向治療及針對多個檢查點的免疫聯合治療可以提高療效、增加患者獲益［34］。在索拉非尼聯合立體定向放療的一項臨床試驗中，腦轉移患者的中位生存時間為11.6個月，1年總生存率為46%［35］。

隨著局部治療（外科手術切除和放療）療效的確立，聯合治療又被提出是否可改善結直腸癌腦轉移患者的預后。手術切除后再行全腦放療較單純行全腦放療擁有更好的生存率和局部控制率，術后復發率可由85%降低至21%［36］，術后生存時間可延長至13個月。盡管有文章報道［37］在手術切除后未進行術后的全腦放療，生存率也未見明顯降低，但腫瘤局部控制和遠處控制的效果明顯降低。由此可見，手術后的全腦放療仍是必要的輔助手段。有臨床試驗研究發現，在手術前行SRT在腦轉移病灶的局部控制上是安全有效的［38］。

四、結直腸癌腦轉移預后

導致患者死亡的因素包括腦出血、癌性腦膜炎以及腦部腫瘤進展，更多是因為顱外轉移瘤進展導致死亡［39］。多因素回歸分析發現：KPS評分小于70分，肺轉移、骨轉移、腦轉移數目是影響患者預后的獨立危險因素。腫瘤數目的多少目前仍有爭議，Imaizumi等［26］報道轉移灶＜3個是影響預后的獨立危險因素；Suzuki等［25］分析了單中心結直腸癌腦轉移患者的數據后發現轉移灶≤2個是影響預后的獨立危險因素。分析結直腸原發腫瘤所在部位可以發現，左半結腸（包括直腸）腫瘤患者所占比例高達70%，右半結腸僅占30%［5］，可以推斷，左半結腸腫瘤患者更易發生腦轉移。

腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）可作為預測預后的標志。血清CEA升高是預后不良的危險因素［7,37］。

根據最近十年國內外多個單中心的統計數據，結直腸癌確診后至發生腦轉移的中位時間在20～39個月［22,40］。確診結直腸癌腦轉移后患者的中位生存時間在 2.9～9.6個月［41-42］，其中1年生存率為21.8%～40.4%［37,40］，2年生存率為5.7%～17.4%［3,40］。為了對不同的腦轉移患者的生存情況進行準確分層，Quan等［7］構建了新的評分方式：年齡＜60歲（0分），CEA陰性（0分），無肝、肺、骨顱外轉移（0分）。年齡≥75歲（2分），CEA陽性（1分），肝、肺、骨有顱外轉移（1分）。根據最后的累積得分結果分成三組：1組（0～1）；2組（2～3），3組（4）。分組后分析生存時間發現，1組的生存時間更長，差異具有統計學意義。

五、小結

結直腸癌腦轉移在臨床上發生率低，一旦出現，預后極差。頭痛為腦轉移臨床上常見的非特異性神經癥狀，對于結直腸癌患者的非特異性神經癥狀應提高警惕，及時評估。目前臨床所采取的治療手段為手術切除，局部治療，包括全腦放射治療或立體定向放療、化療，也可選擇聯合治療。具體治療方案需根據患者實際情況綜合評估。同時也需要更多關于結直腸癌腦轉移的臨床研究，從而給臨床治療帶來更好的前景。