外科治療策略對結直腸癌同時性肝轉移患者預后改善的影響

馬曉龍1關旭1楊潤坤2趙志勛1劉恩瑞1黃海洋1陳海鵬1劉正姜爭1陳瑛罡3王錫山1

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一。2018年，全球新增結直腸癌病例180萬，死亡88.1萬。在所有惡性腫瘤中，其發病率排第三位，死亡率排第二位［1］。而大多數結直腸癌患者死于腫瘤轉移［2］。肝臟是結直腸癌最常見的轉移部位，同時肝轉移也是結直腸癌患者最主要的死亡原因之一［3-4］。相關文獻表明15%～25%的患者在確診結直腸癌時就伴發肝轉移，其中約80%～90%的肝轉移灶初始無法獲得根治性切除［5-7］。未經治療的肝轉移患者中位生存時間僅為6.9個月，無法手術切除的患者5年生存率低于5%［8-9］。隨著醫療技術的發展，以5-FU聯合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案以及靶向藥物的應用和以手術切除為代表的肝臟局部處理策略，使結直腸癌肝轉移患者生存期得到了明顯改善［10-15］。但上述結論多是基于藥物Ⅲ期臨床試驗結果和肝轉移瘤接受外科手術人群的間接證據，目前仍缺少基于人群的研究報告。因此本研究的目的是利用中國國家癌癥中心數據庫數據評價同時性結直腸癌肝轉移患者的生存率變化以及探討其與治療策略之間的關系。

資料與方法

一、一般資料

選擇2010年1月～2018年2月在國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院診斷和治療的結直腸癌肝轉移患者2 474例，其中女性470例（36.5%），男性816例（63.5%）。

二、納入與排除標準

1.納入標準：（1）患者確診為結直腸癌同時性肝轉移，按照國際共識，同時性肝轉移定義為：結直腸癌確診前或確診時發現的肝轉移［16］；（2）經病理學診斷為腺癌或黏液腺癌。

2.排除標準：（1）患者臨床資料不全；（2）患者診斷為其他病理類型（如神經內分泌腫瘤、間質瘤等）；（3）失訪患者。

本研究最終納入1 286例同時性結直腸癌肝轉移患者作為研究對象，并統計其臨床病理資料。

三、治療策略

本研究根據治療方式的不同分為：單純化療組、單純原發灶切除組、原發灶切除和肝轉移灶局部治療組以及肝轉移灶局部治療組。肝轉移灶局部治療是指手術、射頻消融、立體定向放射治療（SBRT）、TACE等處理措施中至少包含其中一項。本研究按確診年度，分為2010～2011年、2012～2013年、2014～2015年、2016～2017年（2018年度僅納入11例患者，故將該年度患者納入本組）四組。

四、隨訪

隨訪內容包括生存死亡情況、死亡原因及死亡日期。隨訪過程中發現僅有3例患者為非腫瘤原因死亡，因此本研究采用腫瘤特異性生存時間（cancer specific survival，CSS）替代總生存時間（overall survival，OS）。CSS定義為結直腸癌肝轉移確診時間至患者死亡時間。隨訪截止時間2020年10月31日。

五、統計學方法

使用SPSS 23.0和GraphPad Prism 8.0軟件進行統計學分析。計量資料采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，應用Log-rank法比較生存率。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、研究納入患者的基線資料

本研究共納入1 286例同時性結直腸癌肝轉移患者。根據腫瘤部位分為右半結腸322例（25.0%）、左半結腸509例（39.6%）、直腸455例（35.4%）。M1a期962例（74.8%），M1b期252例（19.6%），M1c期72例（5.6%）。詳細基線資料見表1。

表1 患者臨床病理資料［例（%）］

二、不同時間段的總體生存情況

比較四個時間段的腫瘤特異性生存率，發現2010～2011組與其余三組間的差異均具有統計學意義（χ2=7.40，21.85，54.81；P＜0.05）；2012～2013 組，2014～2015組與2016～2017組比較差異均有統計學意義（χ2=22.72，8.22；P＜0.05）；而 2012～2013組與2014～2015組比較差異無統計學意義（χ2=3.22，P=0.073）。2010～2011組中位生存時間為20個月（95%CI，18.3～21.7個月），2012～2013組為23個月（95%CI，20.2～25.8個月），2014～2015組為25個月（95%CI，21.9～28.1個月），2016～2017組為33個月（95%CI，28.6～37.4個月）。而各組3年和5年的腫瘤特異性生存率分別為：23.0%、25.8%、36.6%、45.3%和9.5%、16.0%、21.9%、35.2%，見圖1。

圖1 不同診治年度，結直腸癌同時性肝轉移患者的總體生存。1A：Kaplan-Meier曲線；1B：中位生存時間，誤差棒代表95%可信區間。1C：3年腫瘤特異性生存率，誤差棒代表標準誤；1D：5年腫瘤特異性生存率，誤差棒代表標準誤。＊表示2016～2017年度，5年CSS的統計預測

三、不同治療策略對患者生存的影響

所有患者均接受化學治療，根據處理策略的不同，分為單純化療組、單純原發灶切除組、原發灶切除和肝轉移灶局部治療組以及肝轉移灶局部治療組。總體而言，單純化療在各時間段所占比重沒有太大變化，而原發灶切除和肝轉移灶局部治療比例在逐年升高，單純切除原發灶比例也在逐年下降，僅行肝轉移局部治療的患者總體所占比例不高且變化不大（圖2）。從不同治療策略的生存曲線來看，單純化療組、單純原發灶切除組與原發灶切除和肝轉移灶局部治療組之間的差異均具有統計學意義（χ2=454.18，166.10；P＜0.001）。原發灶切除和肝轉移灶局部治療患者生存獲益更大。三組的中位生存時間分別為14個月（95%CI，12.8～15.2個月）、20個月（95%CI，18.2～21.8個月）和42個月（95%CI，37.9～46.1個月）。3年CSS分別為9.9%，18.3%和59.1%（圖3）。對于M1a、M1b期患者而言，各組間的生存曲線相似，而M1c期患者并未從外科策略中獲益（圖4）。

圖2 不同診治年度不同治療策略所占比例

圖3 不同治療策略，結直腸癌同時性肝轉移患者的總體生存。3A：Kaplan-Meier曲線；3B：中位生存時間，誤差棒代表95%可信區間；3C：3年腫瘤特異性生存率。誤差棒代表標準誤

圖4 接受不同治療策略的M1各分期的結直腸癌同時性肝轉移患者的總體生存。4A：M1a期Kaplan-Meier曲線；4B：M1b期Kaplan-Meier曲線；4C：M1c期Kaplan-Meier曲線

討 論

本研究表明在過去的10年中，國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院同時性肝轉移患者的總體生存率有顯著提高。3年腫瘤特異性生存率從2010～2011年度的23%提高到2016～2017年度的45.3%，中位生存時間從20個月提高到33個月。從治療策略中可以看出，化療的廣泛應用以及以外科治療為主的局部處理策略所占比重逐年增加與患者生存率的提高關系密切。Kopetz等［17］報道了從1990年至2006年美國M.D.Anderson和Mayo Clinic兩家醫學中心收治的2 470例同時性結直腸癌肝轉移患者的生存情況，發現其中位生存時間從1990～1997年的 14.2個月增加到 2004～2006年的29.2個月，五年生存率從1990～1997年的9.1%提高到2001～2003年的19.2%，患者的整體生存得到明顯改善，通過進一步分析認為化療及靶向藥物的應用及肝切除比例的增高是其主要原因。丹麥的一項研究從2005年至2011年共納入2 193例結直腸癌患者，其中同時性肝轉移患者267例，中位生存時間為11個月，五年生存率僅6.6%；接受肝切除或射頻消融術的患者生存時間明顯優于單純化療患者［18］。國內許劍民教授團隊總結其單中心自2000年至2010年收治的1 061例同時性結直腸癌肝轉移患者的生存情況，總體的中位生存時間為21個月，五年生存率16%。接受肝轉移灶切除的患者中位生存時間為56.3個月，5年生存率達55.2%［19］。盡管各中心的數據存在差別，但都表明肝轉移灶手術可明顯改善患者生存。

只有大約10%～25%的病例可能獲得根治性切除的機會［20］。由于殘余肝臟不夠，病灶位于重要結構附近以及存在肝外轉移等原因，大部分患者不符合手術切除條件。針對這類患者，可以考慮采取新輔助化療、分期切除、TACE和射頻消融等手段聯合手術的方式進行治療［21-24］。一項系統綜述和薈萃分析對射頻消融、部分肝轉移瘤切除和全身化療對生存的影響進行分析，發現射頻消融+化療生存率顯著優于單純化療。對于肝轉移瘤不可切除的患者，實施射頻消融+部分肝轉移瘤切除的生存率與肝轉移灶可切除且行肝切除手術的患者相當［25］。文獻報道，對于直徑小于3 cm的肝轉移瘤，微波消融與手術切除在生存率方面差異無統計學意義［26］。劉萬勝［27］對比射頻消融+TACE與單純化療患者的生存情況，發現射頻消融+TACE組患者生存時間明顯優于單純化療組。一項多中心的研究表明，55例既往接受全身化療失敗的患者接受TACE治療，其6個月緩解率為66%，12個月的緩解率為75%。總生存期達到19個月，無進展生存期為11個月［28］。而一線以奧沙利鉑或伊立替康為基礎的治療失敗后，將伊立替康或奧沙利鉑與5-FU/亞葉酸聯用的二線治療，總體緩解率為4%至21%，中位無進展生存期為2.5～4.8個月［29-32］。立體定向放射療法（SBRT）通過精確的靶向放射為治療肝轉移提供了另一種方法。其優勢在于使用非侵入性技術，無需全身麻醉，并能克服消融的局限性（如腫瘤大小受限、血管附近的腫瘤的散熱效應帶來的問題）。在一項系統綜述中，Petrelli等［33］對納入18項研究656例肝轉移接受SBRT治療的患者進行分析，1年和2年OS分別為67.18%和56.5%，局部控制率分別為67%和59.3%。中位PFS和OS為11.5和31.5個月。結合我中心數據，對于肝轉移灶以手術為主的聯合治療策略可提高患者的整體生存，尤其是當肝轉移灶無法手術切除時，消融、放療、TACE也可作為一種替代治療方式。

我們的研究發現對于M1b期患者，采取外科治療策略同樣可使患者生存獲益。而M1c期患者不能從中獲益。本研究中M1b期患者接受肝轉移灶局部處理患者的中位生存時間為39個月，3年和5年生存率為50.9%和22%。一項系統綜述分析了存在肝外轉移的M1b期患者接受肝轉移灶切除，其中位生存時間為30.8個月，3年和5年的生存率分別為42%和28%，伴隨肺轉移的患者生存優于淋巴結轉移［34］。日本的一項多中心回顧性研究納入2005～2007年的3 820例結直腸癌肝轉移患者，其中存在肝外轉移251例，3年和5年的生存率分別為50.2%和32%，肝轉移灶切除組預后顯著優于未切除組［35］。該研究結果與我中心研究結果基本一致。對于伴隨腹膜轉移的肝轉移患者（M1c），既往的研究由于納入研究標準的差異，CRS/HEPIC+肝轉移灶切除是否能使患者生存獲益，目前仍有爭議［36-39］。但一項基于人口學的研究發現，從1995～2010年，伴隨腹膜轉移的結直腸癌肝轉移患者總體生存率并未得到改善，姑息性切除并未改善患者生存時間。但相對于未接受化療的患者而言，接受姑息性化療的患者生存得到明顯改善［40］。

本研究為單中心回顧性研究，可能會面臨選擇性偏倚。因此在入組過程中盡量完善患者相關臨床資料及隨訪資料，降低失訪率。

本研究表明，2010～2018年在本院接受治療的同時性結直腸癌肝轉移患者整體生存得到顯著改善。在接受化療的同時，患者接受外科治療策略比例的增高與生存率升高有關。