小兒白血病抗腫瘤藥物不良反應調查分析及臨床用藥優化策略

胡海輝，孫永法*，毛彥娜

（1.鄭州大學附屬洛陽中心醫院兒科，河南 洛陽 471000； 2.鄭州兒童醫院兒科，河南 鄭州 450000）

白血病是兒童惡性腫瘤發病率最高的一類疾病，主要表現為發熱、出血、淋巴結腫大等[1-2]。該疾病主要病因為病毒因素、電離輻射、化學因素等。隨著醫療技術與治療方式的進步，患兒患病后5 年生存率達到70.8%。故抗腫瘤藥物在兒童白血病治療中不可缺失[3-4]。然而兒童作為特殊群體，其肝腎功能尚未發育成熟，加之抗腫瘤藥物在殺死和抑制癌細胞的同時，由于其具有較低的選擇性，對機體正常細胞具有一定的損害的作用，其用藥不良反應增加，累及全身多個器官以及系統，也是治療失敗的重要因素[5-8]。為此，本研究就小兒血液腫瘤抗腫瘤藥物不良反應進行調查分析，加深醫務人員對藥品不良反應的認識，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

根據資料回顧分析本院及鄭州兒童醫院白血病患兒抗腫瘤藥物不良反應監測2017 年1 月—2020 年12 月期間的298 例兒童使用抗腫瘤藥物不良反應情況。納入標準：年齡在3～14 歲；符合白血病診斷標準[7]。排除標準：合并全身性惡性腫瘤；自身免疫性疾病引起的過敏反應。

1.2 方法

采用藥品不良反應報告表中規范分級標準對發生不良反應的患兒一般資料、給藥途徑、藥品名稱以及累及系統等數據進行分析。

1.3 評價標準

根據國家藥品監督管理局制定的抗腫瘤藥物不良反應作為評價標準[9]。主要包括：①所出現的不良方式是否符合該藥物已知不良反應類型。②用藥后不良反應的出現是否存在合理的時間關系；③酌情減量或停藥后不良反應是否減輕或消失。④用藥后是否依然存在不良反應。⑤不良反應是否可作為所用藥物的作用、患兒病情進展、其他藥物治療的影響的解釋[10]。嚴重不良反應判斷標準：①患者存在呼吸困難、休克、昏迷甚至死亡。②存在致癌或致畸。③患兒住院時間延長。④其他重要的醫療事件等[11]。

1.4 數據統計學處理

應用SPSS 27.0統計學軟件錄入研究對象所有數據，計量資料應用（±s）表示，組間差異比較符合正態分布采用t 檢驗，不符合正態分布采用非參U 檢驗；計數資料采用頻數和百分比（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗，P＜0.05 差異有統計學意義。

1.5 質量控制

資料整理分析過程中均得到統計、醫療、護理專家的指導。實施資料整理前，需對該院自制的問卷完成性以及邏輯性檢查，發現遺漏及時補正，統計數據錄入前，需要反復核查數據錄入的準確性。

2 結果

2.1 抗腫瘤藥物在白血病兒童不同性別和年齡的不良反應發生率情況

本次調查腫瘤科使用抗腫瘤藥物治療發生不良反應的白血病患兒共298 例，男152 例（51.01%），女146 例（48.99%），男童發生不良反應率略高于女童，且患兒最小年齡為6 個月，最大年齡15 歲，平均（6.98±2.35）。其中5～9 歲的患兒發生抗腫瘤藥物不良反應占比最高（43.96%），其次為0～4 歲患兒（42.95%），詳情如表1。

表1 抗腫瘤藥物在白血病兒童不同性別和年齡的 不良反應發生率情況（n，%）

2.2 抗腫瘤藥物的不良反應發生類型及占比情況

298 例患兒中，其中108 例（36.24%）患兒給藥途徑為靜脈滴注，91 例（30.54%）患兒給藥途徑為肌肉注射，61 例（20.47%）患兒給藥途徑為口服，21 例 （7.05%）患兒給藥途徑為皮下注射，12 例（4.03%）患兒給藥途徑為灌注，5 例（1.68%）患兒給藥途徑為胸膜腔內注射，詳情見表2。

表2 抗腫瘤藥物的不良反應發生類型及占比情況（n，%）

2.3 抗腫瘤藥物發生不良反應的相關影響因素分析

在298 例發生抗腫瘤藥物不良反應的白血病患兒中，發生抗腫瘤藥物不良反應前3 位藥物分別是甲氨蝶呤（20.13%）、阿糖胞苷（14.76%）、順鉑（13.09%），詳情見表3。

表3 抗腫瘤藥物發生不良反應的相關影響因素分析（n，%）

2.4 抗腫瘤藥物不良反應累及系統

298 例發生抗腫瘤藥物不良反應的白血病患兒中，累及系統前3 位分別為血液系統126 例（42.28%）、消化系統95 例（31.88%）、皮膚56 例（18.79%），詳情見表4。

表4 抗腫瘤藥物不良反應累及系統

3 討論

白血病患兒主要治療方式為藥物化療，但由于化療藥物藥理、藥性不同，給患兒帶來的不良反應以及產生的刺激也存在差異，且腫瘤細胞與正常細胞相比較，其生理、生化、形態等特征也存在不同。在使用抗腫瘤藥物的過程中，對腫瘤細胞選擇性較弱，在殺死腫瘤細胞的同時破壞了正常細胞的生理結構，因此，在臨床用藥中，應結合患兒的病情以及癥狀以及用藥過程中所出現的不良反應及時調整用藥，降低藥物對患兒產生不良影響，保證患兒用藥安全。

本次抗腫瘤藥物不良反應調查分析中，性別構比方面，男童出現不良反應比率高于女童，分析原因可能為男童對抗腫瘤藥物的敏感程度高于女童[12]。但是，由于本次研究屬于小樣本量研究，不能全面反映抗腫瘤藥物不良反應發生存在性別差異，需在今后研究中，擴大樣本量做進一步研究。而研究中發現，在5～9 歲的患兒發生抗腫瘤藥物不良反應占比最高（43.96%），可見5～9 歲的兒童患病基數大，且該年齡段患兒的肝腎功能尚未發育完全，導致藥物代謝速率減慢，殘留在體內，引起藥物蓄積。因此，在臨床用藥中，應根據患兒年齡、體重以及肝腎功能發育情況實施個體化用藥原則，以減少抗腫瘤藥物不良反應情況的發生。

在患兒抗腫瘤藥物不良反應調查中，甲氨蝶呤出現不良反應最高，其次為阿糖胞苷，甲氨蝶呤屬于抗葉酸類腫瘤藥物，通過對二氫葉酸還原酶產生抑制達到抗腫瘤生長的效果[13-16]。阿糖胞苷屬于細胞增殖期抗代謝類藥物，具有抑制癌細胞DNA 合成的作用，對癌細胞增殖具有干擾作用，臨床主要用于治療白血病，且針對于急性粒細胞白血病的療效更為確切，而主要不良反應類型為骨髓抑制。由于治療兒童白血病療效較好，甲氨蝶呤以及阿糖胞苷使用頻次最高，故在兒童血液腫瘤抗腫瘤藥物不良反應中，血液系統以及消化道不良反應較高。

對于給藥途徑方面，在抗腫瘤藥物不良反應的298例血液腫瘤患兒中，其中108 例（36.24%）患兒給藥途徑為靜脈滴注，91 例（30.54%）患兒給藥途徑為肌肉注射，這與張曉玙等[17]研究結果相一致，這是由于抗腫瘤藥物本身劑型決定的。在所有患兒中，其中297例給藥途徑合理，其中1 例不合理為門冬酰胺酶給予皮下注射，而該藥物說明書明確指出需要靜脈滴注或肌肉注射給藥。而門冬酰胺酶藥物不良反應主要表現為惡心、嘔吐、腹痛等。且經過皮下注射后，患兒出現皮膚瘙癢、紅疹等異常，以上不良反應是否與皮下注射給藥有關，尚需要進一步研究說明。

血液腫瘤患兒臨床抗腫瘤用藥優化策略：（1）影響抗腫瘤藥物發生不良反應因素很多，可能與住院次數、藥物使用種類以及給藥方式有關。因此，臨床醫師在制定抗腫瘤藥物使用方案中應盡量對此類影響進行分析后決定[18]。對于病情較為嚴重的一類患兒，其機體對藥物的代謝能力減弱，抗腫瘤藥物給予次數越多，其藥物在體內的蓄積越多，不良反應發生風險越高。臨床用藥中，盡量減少交叉用藥，并嚴格遵守臨床合理用藥原則，及時對出現不良反應的患兒實施預防性干預，避免嚴重不良反應的發生[19]。（2）嚴格遵守說明書推薦的用法用量使用，不能超劑量、過快滴注。并正確使用溶劑種類和劑量，如長春地辛注射液應該0.9%氯化鈉溶解后緩慢靜脈注射。長春地辛注射液靜脈直接滴注，如果需要稀釋后應用，加入該溶液5%的葡萄糖500～ 1 000 ml 稀釋后緩慢滴注。該藥物具有靜脈刺激反應，避免外滲，一旦出現可應用5%普魯卡因封閉[20]。（3）現代基礎醫學研究還需深入闡明抗腫瘤藥物的藥效作用機制、復方配伍以及物質基礎等科學性，實現抗腫瘤藥物臨床合理用藥以及全面質量控制，且在治療的過程中，密切觀察藥物治療期間的藥物反應，尤其是在藥物治療過程的前 30 min；如果有任何異常，請立即停止注射，并及時采取適當的補救措施[21]。（4）臨床藥師需充分發揮藥物相互作用、藥動學以及藥物作用機制等方面的優勢，積極參與到患兒用藥方案制定中，保證用藥方案的有效性以及安全性。此外，應關注近年來各種新型腫瘤靶向治療，最大限度降低抗腫瘤藥物對機體造成的損害[22-23]。

4 不足與總結

本次回顧研究為對近3 年內298 例白血病兒童抗腫瘤藥物不良反應進行歸納總結，對常用抗腫瘤藥物進行匯總，期待為臨床提供可靠的參考依據。但是本次調查案例較少，不能全面反映白血病患兒抗腫瘤藥物的用藥情況。以上病例均為自愿上報，可能存在漏報、誤報以及信息不全面等誤差。且本次研究對抗腫瘤藥物種類受到醫院采購目錄的影響，較多新型藥品未涉及，有望繼續開展相關研究，總結血液腫瘤藥物的應用經驗，提高患兒的耐受度，為改善臨床結局提供指導。此外，由于兒童屬于特殊群體，身體各項功能尚未發育完全，臨床應嚴格遵守說明書上推薦使用劑量以及給藥途徑，促進臨床合理用藥。同時需要對患兒家屬做好健康指導，提高患兒以及家屬對腫瘤藥物相關不良反應的認知，做到早發現、早處理，以免延誤病情或錯過最佳治療時機。