基于納米材料的中樞性鎮痛藥電化學傳感器研究進展

黃 菲，周 慧，毛云飛，沈 明，金黨琴，錢 琛

（1． 揚州工業職業技術學院 化學工程學院， 江蘇 揚州 225127；2． 揚州大學 化學化工學院， 江蘇 揚州 225002）

中樞性鎮痛藥是一類作用于人體中樞神經系統，選擇性抑制或緩解各種疼痛的藥物。尤其在應對癌痛，提高患者生活質量方面，發揮了不可替代的作用[1]。與阿司匹林、布洛芬等普通解熱鎮痛藥不同，中樞性鎮痛藥濫用后極易成癮，形成嚴重的藥物依賴性，導致由“藥品”變成事實上的“毒品”，因而其劑量和純度必須依法嚴格管控。近年來，大量性能優異的納米材料電化學傳感器用于這類藥物的檢測分析，成果斐然。有鑒于此，本文對最近十年該領域所取得的進步進行概述，以期能為我國的醫藥產業及禁毒事業提供參考。

目前，中樞性鎮痛藥有一百余種，在我國生產和使用的主要是嗎啡、杜冷丁、可待因、曲馬多、美沙酮、芬太尼等六類藥物[1]。Abraham 等已對有關嗎啡的各類電化學傳感器做了專門、詳盡的評述[2]。為避免重復，本文對嗎啡的傳感器僅作簡要介紹。由于杜冷丁分子結構及電化學活性不同，目前仍以傳統的離子選擇電極檢測為主，研究意義不大，在此不予討論[3]。所以，本文主要探討可待因、曲馬多、美沙酮、芬太尼等幾種藥物的電化學檢測研究進展。

1 研究概況

1．1 嗎啡

嗎啡（Morphine，MOP）是一種阿片受體激動劑，為強效鎮痛藥[1]。其歷史悠久、應用面廣，一直以來都是學術界關注的焦點，相關研究不可勝數。僅從文獻[2]中已詳細列舉的百余篇文獻來看，相關納米材料電化學傳感器的構建主要基于如下體系：

（1）納米顆粒及其復合物：包括貴納米金屬顆粒和納米金屬氧化物顆粒，如Au 納米顆粒、MgFe2O4納米顆粒、Al2O3納米顆粒、Au 納米顆粒-Nafion 復合物、殼聚糖-Fe3O4納米顆粒復合物等。

（2）碳納米管（CNTs）復合物：包括 CNTs-納米顆粒、CNTs-離子液體、CNTs-分子印跡膜、CNTs-聚合物等體系，如多壁碳納米管（MWCNTs）-SnO2-Zn2SnO4納米顆粒復合物、ZnO 納米顆粒-MWCNTs-離子液體復合物、MWCNTs-聚乙烯二茂鐵復合物等。當然還有更多的三元型、多元型納米復合物。

（3）其他納米復合物：包括石墨烯復合物、介孔材料、無機物-有機物納米雜交體系、納米合金材料等，如Zn2SnO4納米顆粒-石墨烯復合物、Pt納米顆粒-介孔Si-離子液體復合物、Au 納米顆粒-金屬酞菁復合物、Au 納米顆粒-二茂鐵復合物、Pt-Co 納米合金納米線陣列等。

相對于單一型納米材料，納米復合物因整合了各組分的優點，使用性能往往更為突出，電極的靈敏度和選擇性相對更好，因而更普遍應用于嗎啡的電化學檢測。

1．2 可待因

可待因（Codeine，COD）是一種嗎啡類阿片受體激動劑，為弱效鎮痛藥[1]。有關COD 的納米電化學傳感器研究概況參見表1。Piech 等將含有MWNTs 和Nafion 的懸浮液滴涂于玻碳電極表面并干燥，通過循環伏安法（CV）研究了COD 在修飾電極上的電化學行為，發現其產生不可逆氧化峰，電極過程受擴散控制，存在單電子轉移。采用示差脈沖伏安法（DPV）進行測定，檢測限為14 nM[4]。Garazhian 等通過混合氫醌衍生物、MWCNTs、石墨粉和石蠟油，制備了一種具有催化作用的修飾碳糊電極。COD 的電極過程中，單電子轉移起決定作用，反應機理屬于EC 模式。利用DPV 可同時測定對乙酰氨基酚（ACT）和 COD[5]。Ensafi 等在含有Pd 前驅體和多孔Si 的HF 水溶液中，通過簡單的還原反應，在后者表面負載Pd 納米顆粒，形成復合物，采用 SEM、XRD、EDX、FT-IR 和CV 進行表征?；谄渲苽涞男揎椞己姌O可同時測定 ACT 和 COD，檢測限分別為 0．4 和 0．3 μM[6]。此外，該小組又將負載Pt 納米顆粒的多孔Si 材料填充至碳離子液體電極中，則可同時測定MOP和 COD，檢測限分別為 30．0 和 20．0 nM[7]。Deroco等在雙十六烷基磷酸膜里引入炭黑和NiO 納米顆粒，形成復合物后固定到玻碳電極表面得到修飾電極。通過方波伏安法（SWV），利用550 mV 的氧化峰電位差，可實現ACT 和COD 的同時檢測[8]。Babaei 等制備了一種“羥基磷灰石+Fe3O4納米顆粒/MWCNTs”復合物修飾玻碳電極，可以在尿酸存在下同時測定MOP 和COD，檢測限分別為14和22 nM[9]。Afkhami 等制備了一種CoFe2O4納米顆粒修飾碳糊電極，其對羥考酮和COD 的電催化效應顯著，可在血漿樣品和尿樣中實現兩者的同時測定，檢測限分別為 0．05 和 0．02 μM[10]。該小組同樣制備了一種“石墨烯+CoFe2O4納米顆粒”復合物修飾碳糊電極，可對COD 進行超靈敏檢測[11]。Mashhadizadeh 等制備了一種TiO2納米顆粒修飾碳糊電極，同樣實現了人體血漿、血清樣品中ACT 和COD 的同時檢測，并研究了兩者的電極反應機理[12]。Nia 等合成了一種摻La3+的羽毛型ZnO納米花，并進行表征。基于其制備的修飾碳糊電極可同時測定COD 和雙氯芬酸，檢測信號互不干擾[13]。Taei 等通過簡單的固態方法合成了一種SnO2-Zn2SnO4納米復合物，將其添加至MWCNTs糊中形成修飾電極。利用MOP 和COD 之間550 mV的氧化峰電位差可實現同時測定，檢測限均為0．009 μM[14]。此外，該小組還通過溶膠-凝膠的方法，合成了一種具有尖晶石結構的ZnCrFeO4磁性納米顆粒，將其嵌入至MWCNTs 糊中制備修飾電極，利用250 和630 mV 的氧化峰電位差，可實現包括COD 在內三種物質的同時檢測[15]。Khairy等制備了一種CeO2納米顆粒修飾絲網印刷電極，可在互不干擾的情況下同時檢測人體血清樣品中COD 及共生物[16]。Habibi 等制備了一種SWCNTs修飾碳陶瓷電極，其能夠催化咖啡因和COD 的電化學氧化，利用兩者330 mV 的電位差可實現同時測定，檢測限均為 μM 級[17]。Mashadizadeh 在MWCNTs 表面電沉積了一層Sm 的鐵氰化物，形成一種有機-無機雜交體系，固定到玻碳電極表面得到修飾電極。由于配合物中存在未配對的d或f 電子，以及空的d 或f 軌道，該電極對COD 具有很高的電催化活性，檢測限為6×10-8M[18]。Mohamed 等制備了一種修飾腺嘌呤的具有3D 結構的海綿狀石墨烯，通過FT-IR、Raman、XRD、UV、SEM、TEM 等進行表征，固定到絲網印刷電極表面，可對COD 產生明顯的電催化效應，檢測限為 5．8×10-9M[19]。

表1 可待因（COD）納米電化學傳感器研究概況

1．3 曲馬多

曲馬多（Tramadol，TRA）是一種阿片受體激動劑，為弱效鎮痛藥[1]。TRA 的納米電化學傳感器研究概況參見表2。Hassannezhad 等通過焙燒石墨碳氮化合物及Fe3O4磁性納米顆粒，合成出一種復合物，用于修飾碳糊電極。測定TRA 時，檢測限為 0．1 μM[20]。Madrakian 等制備了一種磁性的“雙氫氧化物LDH/Fe3O4納米顆?！毙揎棽Ｌ茧姌O，研究了 TRA 的電化學行為，檢測限為 3．0×10-1μM[21]。Jahromi 等先電紡聚丙烯腈，經穩定化及碳化處理后合成出C 納米纖維，并將其固定到絲網印刷電極表面。修飾電極大幅增強TRA 的響應信號，檢測限能達驚人的 0．016 nM[22]。Fathirad 等通過聚合、電紡等方式，合成了一種負載Pd 納米顆粒的“導電炭黑+導電離子液體”復合物納米纖維，將其固定到玻碳電極表面后，修飾電極可降低TRA的氧化過電位約 200 mV，檢測限為 0．015 μM[23]。Deiminiat 等在玻碳電極表面逐層組裝功能化MWCNTs 和薄層分子印跡膜，后者由聚吡咯、溶膠-凝膠和 TRA 組成。以 Fe（CN）63-/4-為電化學探針，表征電聚合及模板分子TRA 的洗脫與再結合過程。MWCNTs 增強電極的導電性能，印跡膜則提高識別性能，檢測限同樣驚人，達0．03 nM[24]。Afkhami 等以SiO2@Fe3O4為核，合成了一種高選擇性的珠狀納米TRA 分子印跡膜。將其和MWCNTs一起添加至碳糊中，所得修飾電極成功用于患者尿樣分析[25]。Bagheri 等制備了一種電位型多層修飾碳糊電極，其由TRA 分子印跡膜納米顆粒、石墨粉、修飾Ag 納米顆粒的石墨烯納米片及離子液體組成，檢測時呈現良好的能斯特響應[26]。Mohamed 等制備了一種“氧化石墨烯+MWCNTs”復合物修飾碳糊電極，在共生物存在下，TRA 可實現超靈敏檢測，檢測限為1．5×10-10M，濃度線性范圍寬至 2．0×10-9～1．1×10-3M，高達 6 個量級[27]。Cidem 等制備了一種“Sb2O3納米顆粒+MWCNTs”復合物修飾玻碳電極，可以催化TRA 的電化學氧化，檢測限為 9．5×10-9M[28]。Dehdashti 等制備了一種“摻Pt 的NiO 納米顆粒+MWCNTs”復合物修飾玻碳電極，對腎上腺素和TRA 均有電催化作用，兩者可同時測定，檢測限分別為0．035 和0．084 μM[29]。Foroughi 等合成了一種蕨菜狀的摻La3+CuO 納米葉，通過 FT-IR、EDX、SEM、XPS、TEM 進行表征。將其懸浮液滴涂于MWCNTs 修飾玻碳電極表面并干燥，所得修飾電極可同時檢測TRA 和ACT[30]。Ahari 等在鉛筆芯石墨電極表面固定了一層修飾Au 納米顆粒的MWCNTs，檢測TRA 具有很高的靈敏度和選擇性[31]。Atta 等在CNTs 表面電沉積單分散Au 納米顆粒，所得修飾電極可檢測最低68 nM 的TRA[32]。Sanghavi 等制備了一種“離子交換樹脂+Au 納米顆?！睆秃衔镄揎棽Ｌ己姌O，可同時測定ACT 和TRA，檢測限分別為4．71×10-9和 1．12×10-8M[33]。Rokhsefid 等制備了一種“Au 納米顆粒+石墨烯納米片”復合物修飾碳糊電極，可催化TRA 的電化學氧化，求得電子轉移系數α 及反應速率常數k，檢測限為0．82 μM[34]。Amin 等將含有 Nafion 及CTAB 保護的Au 納米顆粒的溶液涂覆于玻碳電極表面并干燥，所得修飾電極對TRA 具有很高的電催化活性，檢測限為3×10-4μg/mL，可用于廢水樣分析，指出CTAB 保護的Au 納米顆粒不易團聚，分散性好[35]。Bidkorbeh 等將C 納米顆粒懸浮液滴涂于玻碳電極表面，引入的修飾層具有電催化效應，提高了TRA的氧化峰電流，降低了過電位，可同時測定ACT和TRA，檢測限分別為 0．05 和 1 μM[36]。Bagherinasab等通過溶膠-凝膠法合成了BaFe12O19納米顆粒，固定在石墨絲網印刷電極表面形成修飾電極，可將TRA 的過電位降低約140 mV，利用TRA 和ACT 之間470 mV 的電位差，可實現兩者的同時測定，檢測限分別為 0．025 和 1．5 μM[37]。Afkhami等制備了一種“NiFe2O4納米顆粒+石墨烯”復合物修飾碳糊電極，可同時測定TRA 和ACT，檢測限分別為 0．0036 和 0．0030 μM，并研究了兩者的電極過程[38]。Atta 等在表面活性劑SDS 存在下合成了一種復合物，由Co3O4納米顆粒、離子液晶和CNTs 組成，基于其制備的修飾碳糊電極具有良好的電催化活性，可在人體尿樣中實現納布啡和TRA 的超靈敏測定，其檢測限分別可達0．58 和0．62 nM[39]。

表2 曲馬多（TRA）納米電化學傳感器研究概況

1．4 美沙酮

美沙酮（Methadone，MTD）是一種二苯甲烷類阿片受體激動劑，為強效鎮痛藥[1]。Afkhami 等在MWCNTs 糊電極表面電沉積Au 納米顆粒形成修飾電極，發現MTD 產生不可逆氧化峰，電極過程受吸附控制。通過 SWV 測定，檢測限為 0．005 μM[40]。Alipour 等制備了一種MWCNTs 修飾鉛筆芯石墨電極，發現MTD 于0．7 V 左右產生尖銳的氧化峰，通過DPV 最低可檢測87 nM 的藥物，抗壞血酸、尿酸均不干擾測定[41]。Aref 等研究了MTD 在MWCNTs 修飾玻碳電極上的電化學行為，利用290 mV 的氧化峰電位差，可實現ACT 存在下MTD 的靈敏檢測，并成功用于人體尿樣和唾液樣的分析[42]。

1．5 芬太尼

芬太尼（Fentanyl，FET）是一種苯基哌啶類阿片受體激動劑，為強效鎮痛藥[1]。Sohouli 等制備了一種碳納米洋蔥修飾玻碳電極，發現FET 產生兩個氧化峰和一個還原峰，電極反應機理可能為ECE 模式，求得擴散系數 D 為 2．76×10-6cm2s-1，電子轉移系數 α 為 0．54，催化速率常數kcat 為1．76×104M-1s-1，檢測限為 300 nM[43]。Barfidokht等將MWCNTs 和離子液體的混合物修飾到柔性絲網印刷碳電極上，制備出基于手套的可穿戴式電化學傳感器。其工作模式為“接觸、掃描、測定、報警”，可將檢測數據通過無線直接傳送給智能手機，實現樣品中FET 的快速篩查。這種法醫用“手套實驗室”有望通過指尖檢測來實現緊急情況下的藥物濫用監控[44]。

2 領域特點

納米材料因具有出色的導電性能、吸附性能、表面性能和催化性能，近年來在中樞性鎮痛藥電化學檢測方面大放異彩，領域呈現“四多”特點[45]。

一是材料種類多。從組分數量上看，既有效用簡單的一元型納米顆粒，又有功能多樣的多元型納米復合物。基于材料屬性，不僅有傳統的金屬或金屬氧化物納米顆粒等無機材料，更有新興的石墨烯、離子液體等有機功能材料。

二是空間構型多。從構象上看，除零維的納米顆粒等球狀結構之外，還包括一維的納米管、納米纖維等線性結構，二維的納米薄膜、納米片等平面結構，甚至還有三維的納米花、納米葉等立體結構。從層級來看，不乏單層、雙層和多層結構。

三是分析對象多。人體尿樣、血樣等實際樣品中，共生物多，分析環境復雜，很多工作圍繞多組分同時檢測展開，進行了大量有實際價值的應用研究。

四是表征手段多。對于新型納米材料，尤其是復合物，大量光學及能譜學儀器用于表征形貌和結構，大大豐富和發展了材料制備技術。

3 展 望

由于中樞性鎮痛藥直接作用于人體敏感、脆弱的神經系統，毒副作用較大，因而對制劑的品質要求極高。出于安全用藥的目的，在生產或使用時，必須對其含量或純度進行準確的分析，而這就依賴于提高傳感器檢測靈敏度?；谘芯楷F狀，本文認為未來有三個方面值得關注：

第一，三維結構納米材料的制備。低維納米材料構型較為簡單、對稱，對結構相似的藥物難以有效識別，面對手性藥物則更加無能為力。但三維納米材料由于存在特定的空腔結構，對目標物尺寸大小和空間構型的匹配程度要求較高，使傳感器能夠進行特異性識別，選擇性大為增強。

第二，新型納米光電材料的開發。量子點和納米金屬有機配合物通常具有較強的光催化活性，修飾到電極表面，由于光電轉化效應，可加快電子在電極與藥物之間的轉移速率，從而提高電極的導電性能，增加靈敏度。

第三，傳感器的微型化?，F有傳感器大多基于傳統的三電極體系而構建，電極面積大、噪聲水平高，降低檢測限較為困難。若將分析系統集成于微芯片上，形成針狀或陣列狀的納米電極，則可能將響應信號進一步聚焦放大，實現檢測限由nM 到pM、甚至fM 級的跨越。