奧沙利鉑+替吉奧對進展期胃癌患者近期療效及血清CTC、IGF-1、MMP-9水平的影響

庫 麗 王 強 凡 丞

胃癌是起源于胃粘膜上皮的惡性腫瘤，是我國發病率最高的惡性腫瘤，死亡率在我國農村地區居首位，在我國城市地區居第二位，嚴重威脅人們的生命健康[1]。進展期胃癌是病情處于進展階段的胃癌，主要表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲不振、嘔血、黑便等癥狀，該病治療主要以化療為主。替吉奧是臨床用于治療進展期胃癌的一線化療藥物，但其療效具有個體差異性，部分患者仍療效不佳[2-3]。近年來，奧沙利鉑作為新型的鉑類抗癌藥物，療效肯定，其臨床應用價值日益凸顯[4]。在上述研究背景下，本研究采用了奧沙利鉑+替吉奧對進展期胃癌患者進行治療，來探討其對近期療效、血清循環腫瘤細胞(circulates tumor cells，CTC)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平的影響，旨為治療進展期胃癌提供一定的理論基礎。

1 材料與方法

1.1 一般資料

將2016年12月至2019年8月本院的進展期胃癌患者102例作為研究對象，納入標準：均符合《臨床腫瘤內科手冊》中進展期胃癌的診斷標準[5]；排除標準：合并除胃癌外其他惡性腫瘤者；合并嚴重代謝、感染性疾病者；合并血管性疾病者；合并免疫功能不全者；合并嚴重心肝腎功能不全者；對本研究藥物過敏者；不耐受本研究藥物者。采用隨機數表法將其分成對照組和研究組，每組51例。研究組男性27例，女性24例；年齡54～78歲，平均(64.40±4.73)歲；乳頭狀癌18例，管狀癌12例，粘液性癌11例，印戒細胞癌10例。對照組男性25例，女性26例；年齡55～79歲，平均(64.58±4.76)歲；乳頭狀癌16例，管狀癌14例，粘液性癌12例，印戒細胞癌9例。兩組一般資料均無明顯差異(P>0.05)。本研究經本院醫學倫理委員會會議表決通過，且經患者及其家屬了解并同意。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 給予替吉奧(廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：替加氟25 mg/吉美嘧啶7.25 mg/奧替拉西鉀24.5 mg，國藥準字：H20113281)口服治療，每日劑量80 mg/m2，分早晚兩次口服，每連續服藥1個月休息2周。整個療程為3個月。

1.2.2 研究組 在對照組基礎上聯合奧沙利鉑注射液(廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：100 ml∶0.1 g，國藥準字：H20050962)靜脈滴注治療，每次劑量130 mg/m2，時間2 h，每3周給藥1次；整個療程為3個月。

1.3 觀察指標

①療程結束后，觀察比較兩組治療后的臨床療效，參照《RECIST療效評價標準》[6]，腫瘤病灶消失視為完全緩解；腫瘤病灶最大直徑縮小30%以上視為部分緩解；腫瘤最大直徑縮小30%以下或增大20%以下視為病情穩定；腫瘤最大直徑增大20%以上視為病情惡化。疾病總控制率=(完全緩解+部分緩解+病情穩定)/總例數×100%。②于治療前一天和療程結束后用酶聯免疫吸附實驗試劑法檢測兩組血清糖類抗原50(carbohydrate antigen 50，CA50)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、MMP-9、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、IGF-1水平，實驗試劑盒均購自上海廣銳生物科技有限公司，相關操作流程均嚴格參照試劑說明書。③于治療前一天和療程結束后用流式細胞儀(貝克曼庫爾特，CytoFLEX)檢測兩組外周血CTC含量，具體操作流程均嚴格參照儀器說明書。④記錄比較兩組治療期間的不良反應，包括急性胰腺炎、彌散性血管內凝血、骨髓抑制、肝功能異常。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組治療后臨床療效比較

兩組臨床療效比較，差異具有統計學意義(P<0.05)；研究組疾病總控制率(84.31%)明顯高于對照組(64.71%)，差異明顯(χ2=5.162，P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療后臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較

兩組治療后血清CA50、CA125水平均明顯低于治療前(P<0.05)；經治療后研究組血清CA50、CA125水平均明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較

2.3 兩組治療前后血清VEGF、IGF-1水平比較

兩組治療后血清VEGF、IGF-1水平均明顯低于治療前(P<0.05)；經治療后研究組血清VEGF、IGF-1水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清VEGF、IGF-1水平比較

2.4 兩組治療前后血清MMP-9、CTC水平比較

兩組治療后血清MMP-9、CTC水平均明顯低于治療前(P<0.05)；經治療后研究組血清MMP-9、CTC水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清MMP-9、CTC水平比較

2.5 兩組治療期間不良反應比較

治療期間，研究組1例出現急性胰腺炎，1例出現彌散性血管內凝血，1例出現骨髓抑制，2例出現肝功能異常。對照組1例出現急性胰腺炎，2例出現彌散性血管內凝血，2例出現骨髓抑制，2例出現肝功能異常。研究組不良反應發生率為9.80%，低于對照組的13.73%，兩組不良反應的發生率無明顯差異(χ2=0.378，P>0.05)。

3 討論

胃癌是臨床上最常見的消化系統腫瘤，其病因復雜多樣，大多與生活、飲食、地域相關，早期癥狀不明顯，難于發現，病情呈隱匿發展狀態[7]。進展期胃癌是指腫瘤細胞浸潤粘膜下層，已達肌層或穿透肌層者，若不加以治療，病情會迅速發展至晚期胃癌，此時多已失去手術時機，預后多為不良，有效的干預治療對延緩進展期胃癌患者疾病進展、提高預后具有重要意義[8-9]。研究表明，奧沙利鉑+替吉奧可在基因水平干擾腫瘤細胞增殖、分化，有效發揮抗癌作用，逐漸成為臨床治療多種惡性腫瘤的一線化療方案[10]。現為探討奧沙利鉑+替吉奧對進展期胃癌患者近期療效及各臨床指標的影響，特做此研究。

本研究結果顯示，治療后研究組疾病總控制率明顯高于對照組，血清CA50、CA125水平均明顯低于對照組，提示奧沙利鉑+替吉奧能提高進展期胃癌患者近期療效。分析其原因，可能是一方面，奧沙利鉑可通過藥物代謝反應產生水化衍生物，靶向作用于腫瘤細胞DNA，并與其共價結合，形成DNA鏈內或鏈間的相互交聯，從而干擾腫瘤細胞DNA結構的正常復制，抑制腫瘤生長[11]。另一方面，可能是奧沙利鉑可通過與腫瘤細胞增殖抑制基因HSG靶向結合，促進HSG的表達，增強腫瘤細胞對替吉奧藥物化療的敏感性，提高臨床療效。此外，研究表明，奧沙利鉑可通過促進聚合微管蛋白合成，加快功能性維管束解聚，干擾腫瘤細胞復制過程，促進其凋亡壞死[12]。Toriu等[13]的研究表明，奧沙利鉑聯合替吉奧可提高胃癌患者臨床獲益，減低腫瘤標志物水平，延緩疾病進程，改善預后，其結論與本研究結果相符合。

研究表明，MMP-9水平與腫瘤的轉移侵襲能力呈正相關，VEGF、IGF-1與腫瘤的增殖能力成正相關。本研究結果顯示，經治療后，研究組血清VEGF、IGF-1、MMP-9、CTC水平均明顯低于對照組，提示奧沙利鉑+替吉奧可抑制進展期胃癌的腫瘤增生，降低腫瘤侵襲力。探究其機制，可能是奧沙利鉑通過與人體某種抑癌基因靶向結合，在胃癌的發生發展進程中起到了類似抑癌基因的作用，能與腫瘤細胞增殖分化相關的mRNA的3’端非編碼區結合位點結合，發揮競爭性抑制作用，從而在蛋白質翻譯水平上抑制與腫瘤蛋白表達相關的mRNA活性，同時，奧沙利鉑產生的水化衍生物可感染細胞DNA復制的關鍵時期G1/S期，大大抑制腫瘤細胞惡性增殖[14]。此外，Sara等[15]的研究表明，奧沙利鉑可能通過與啟動子上游含大量GATA序列的順式作用元件靶向結合，下調腫瘤細胞粘附蛋白的表達，同時改變腫瘤細胞轉移的內分泌環境，破壞其轉移分子機制，降低腫瘤轉移、侵襲能力。另外，兩組治療期間不良反應無明顯差異，表明且奧沙利鉑+替吉奧治療進展期胃癌不會明顯增加不良反應，具有較高的用藥安全性。

綜上所述，奧沙利鉑+替吉奧能提高進展期胃癌患者近期療效，抑制腫瘤增生，降低腫瘤侵襲力，且不會明顯增加不良反應，具有較高的用藥安全性。