多西紫杉醇聯合DSOX方案治療晚期胃癌的臨床效果及預后危險因素分析

陳 露 陳貢斌 馬亞麗

據世界衛生組織《全球癌癥報告2014》報道，我國新增胃癌以及胃癌致死人數占全球比例超過40%[1]。胃癌發病隱匿，大多數患者就診時已處于晚期，且就診時多數為老年患者，錯失了手術最佳時期，因此，化療在晚期胃癌的治療中具有重要作用[2]。胃癌化療方案類型較多，但現今尚無國際公認的標準化療方案。多西紫杉醇從紫衫樹皮、樹干中提取出來，作用于患者細胞微管蛋白，促進微管聚合，抑制微管解聚，有效阻斷細胞分裂，達到阻止腫瘤生長的目的[3]。奧沙利鉑為第三代鉑類抗癌藥物，起效迅速，可與DNA牢固結合，從而抑制DNA繁殖，同時可對癌細胞產生較強的毒性作用[4]。替吉奧是新型口服抗腫瘤藥物，患者使用后，可在全身血液循環中保持較高的血藥濃度。本研究采用多西紫杉醇聯合DSOX方案治療晚期胃癌，進一步分析影響患者預后的危險因素，旨在為臨床晚期胃癌的治療及預后改善提供參考，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2014年4月至2018年3月收治的60例晚期胃癌患者臨床資料，按照治療方案的不同，將采用多西紫杉醇聯合奧沙利鉑及替吉奧(DSOX)方案的患者35例納入A組，將給予奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療的患者25例納入B組。A組包括男性20例，女性15例；年齡47～73歲，平均(63.73±9.78)歲；病理類型：印戒細胞3例，低分化腺癌13例，中、高分化腺癌9例，腺癌(不能分型)10例。B組包括男性14例，女性11例；年齡49～74歲，平均(63.81±9.33)歲；病理類型：印戒細胞癌2例，低分化腺癌9例，中、高分化腺癌7例，腺癌(不能分型)7例。2組一般資料比較，具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入標準

①經組織學或細胞學證實為晚期胃癌患者，于本院進行初次化療，能夠耐受至少2個化療周期；②依據胃癌TNM 國際分期，符合晚期胃癌標準[5]；③KPS 評分≥60分；④可評價可測量病灶；⑤臨床資料完整。

1.3 排除標準

①合并肝腎、心血管系統等重要臟器嚴重疾病；②1 個月內未接受過大型手術治療；③腦轉移及第二腫瘤者；④預計生存期<3個月；⑤合并全身嚴重疾病、精神疾病；⑥用藥不符合本研究規定的方法、劑量以及療程。

1.4 治療方法

觀察組患者采用多西紫杉醇聯合DSOX方案治療，靜脈滴注多西紫杉醇，劑量為60 mg/m2；靜脈滴注奧沙利鉑，劑量為130 mg/m2；分2次口服替吉奧膠囊，劑量為80 mg/m2；對照組患者給予奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣診治：靜脈滴注奧沙利鉑，劑量為130 mg/m2；靜脈滴注5-FU 500 mg/m2，第 1～5天給藥，21 d為1個周期；亞葉酸鈣依據臨床醫師囑咐使用，一般為6～12 mg/次，3 次/天。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效 治療2個療程后評價療效，參照《實體腫瘤近期療效的分級標準》[6]，(1)完全緩解(CR)：病灶消失，無新病變出現，持續時間超過1個月；(2)部分緩解(PR)：腫瘤兩徑乘積縮小≥50%，持續時間超過1個月；(3)穩定(SD)：腫瘤兩徑乘積縮小<50%或增大程度≤ 25%，無新病變出現；(4)進展(PR)：腫瘤兩徑乘積增大程度> 25% 或出現新的病變。有效率=(CR+PR)例數/總例數×100%。

1.5.2 不良反應 比較2組化療不良反應發生情況，依據腫瘤放射治療學NCI-CTC(3.0)標準將不良反應分為0～4級。

1.5.3 生存情況 于放療后的第1個月開始，對2組患者進行隨訪，隨訪的方式為電話隨訪與門診復查。隨訪截止至2020年2月29日，比較2組患者生存情況。

1.5.4 多西紫杉醇聯合奧沙利鉑及替吉奧(DSOX)方案患者預后因素分析 對A組不同性別、年齡、ECOG體力狀態評分、腫瘤部位、腫瘤大小、病理類型、轉移情況、完成化療周期數患者中位生存時間進行比較，通過COX回歸模型分析影響多西紫杉醇聯合奧沙利鉑及替吉奧(DSOX)方案患者預后的因素。

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件分析，樣本率比較通過χ2檢驗，通過Kaplain-Maier方法描繪生存曲線，計算生存率，并用Log-rank檢驗比較生存率差異，對可能影響預后的因素，首先通過單因素選出有意義指標，然后將其納入多因素COX回歸模型，確定預后影響因素，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

A組臨床治療有效率為48.57%，高于B組的20.00%(χ2=5.126，P=0.024)。見表1。

表1 2組臨床療效比較/例

2.2 2組不良反應發生情況比較

2組白細胞減少、血小板減少、貧血、胃腸道反應、肝功能損害、腎功能損害、肺功能損害、心功能損害、皮膚反應等不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組化療不良反應發生情況比較/例

2.3 隨訪生存結果

隨訪截止至2020年2月29日，A組與B組6個月生存率分別為：82.86%、72.00%，1年生存率分別為：45.71%、20.00%，2年生存率分別為：11.43%、8.00%，A、B兩組中位生存時間(MST)分別為10.5個月、9.3個月。2組患者6個月、2年生存率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；A組1年生存率高于B組(P<0.05)。見圖1。

圖1 A組與B組患者隨訪生存分析

2.4 影響多西紫杉醇聯合DSOX方案治療晚期胃癌患者生存的預后單因素分析

不同ECOG體力狀態評分、腫瘤部位、腫瘤大小、病理類型、轉移情況、完成化療周期數患者中位生存時間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 影響多西紫杉醇聯合DSOX方案治療晚期胃癌患者生存的預后單因素分析

2.5 影響晚期胃癌患者生存的預后的COX多因素分析

將單因素分析中具有統計學意義的單因素包括ECOG體力狀態評分、腫瘤部位、病理類型、轉移情況、完成化療周期數，進行COX比例風險回歸分析，結果顯示ECOG體力狀態評分、病理類型、轉移情況、完成化療周期數是晚期胃癌患者預后的影響因素。見表4。

表4 影響晚期胃癌患者生存的預后的COX多因素分析

3 討論

對于晚期胃癌患者，化療方案的選擇對于延緩腫瘤進展具有至關重要的意義，選擇過程中，化療效果、副反應、患者耐受情況均是方案選擇的重點。第一代化療方案為氟尿嘧啶聯合鉑類藥物，部分研究結果顯示該類方案有效率較低，而5-氟尿嘧啶和甲氨喋呤聯合的第二代方案CR率較低、患者生存時間較短。紫杉醇為代表的第三代化療方案目前在臨床上進行了大量的臨床研究[7-8]。

多西紫杉醇是一種獨特的具有抗癌機制抗腫瘤藥物,可抑制腫瘤細胞的分裂與增殖,阻斷細胞于M期,活性達到紫杉醇的十幾倍,具有獨特抗癌機制,可通過促進小管聚合成穩定的微管，減少游離小管數量[9]。體外實驗證明[10],多西紫杉醇在細胞中的濃度較高且潴留的時間較長,對過度表達P-糖蛋白的許多腫瘤細胞株活性強,抗瘤譜。既往文獻報道的多西紫杉醇單藥治療晚期胃癌的有效率在17%～22%，說明多西紫杉醇是晚期胃癌治療的有效藥物之一[11]。奧沙利鉑作為第三代鉑類抗癌藥，和順鉑和卡鉑不同的是，其抑制DNA作用更強、速率更快，結合牢固，在多種鉑類耐藥腫瘤中可表現出抗瘤活性[12]。替吉奧膠囊由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀按比例構成，是第三代氟尿嘧啶衍生物，抗癌活性譜與氟尿嘧啶類似，但其對晚期胃癌作用更強，可通過抑制二氫嘧啶脫氫酶，阻止氟尿嘧啶活化物的降解，延長作用時間[13]。

本研究中A組臨床治療有效率高于B組，且A組隨訪1年生存率高于B組，但2組2年生存率比較無明顯差異，提示多西紫杉醇聯合DSOX方案可有效延緩晚期胃癌患者疾病進展。本研究2組患者治療不良反應主要體現在1～2 級不良反應，3～4 級不良反應較為少見，主要表現在血液學毒性。多西紫杉醇聯合DSOX方案治療較奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療化療有效率更高，且提高了1年生存率，不良反應可耐受。由于受到腫瘤部位、病理類型、轉移部位等多種因素的影響，部分晚期胃癌患者的治療干預效果并不理想，這就使得針對患者的預后因素分析成為了諸多學者研究的熱點問題。Jang SH等[14]研究結果顯示轉移灶數目、放療前化療療效以及放療后疾病控制情況均是影響預后的獨立因素。本研究通過COX分析發現ECOG體力狀態評分、病理類型、轉移情況、完成化療周期數等臨床病理與非病理因素是晚期胃癌患者預后的影響因素。晚期胃癌患者常因放化療引起不同程度的貧血，若存在瘤細胞骨髓浸潤、慢性失血和營養不良等狀況，ECOG體力狀態評分較高，可加重貧血，導致乏力、惡病質，化療的耐受性低，不利于患者預后。本研究還發現組織學分化程度好的患者生存期長于分化程度差的患者，器官轉移患者生存期低于遠處淋巴結轉移與局部晚期患者，同周世繁等[15]研究結論一致。本研究中提示接受>6 個化療周期的患者預后更好，提示多周期化療被推薦應用于耐受性較好的晚期胃癌患者。

綜上所述，多西紫杉醇聯合DSOX方案治療晚期胃癌是一個有效的、不良反應可耐受的方案，ECOG體力狀態評分、病理類型、轉移情況、完成化療周期數是采用此方案治療患者預后的影響因素。