EGFR-TKI治療EGFR敏感基因突變型NSCLC的療效及對患者血清CEA、CA-125和NSE水平的影響

黃 曉 王少芳 張軍營

肺癌是1種高發病率的惡性腫瘤，多數患者在確診時就已經是晚期，錯過了最佳治療時間，因此病死率也極高。肺癌中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占80～85%[1]。受表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因編碼的跨膜糖蛋白存在酪氨酸激酶活性，受信號轉導因子調控，該基因發生突變會使信號轉導通路出現異常持續激活狀態，增強腫瘤細胞的粘附力和侵襲力，最終導致肺癌的發生[2-3]。對于EGFR敏感基因突變型NSCLC，首選EGFR-絡氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)靶向藥物作為一線治療，能明顯延長患者無進展生存期，提高生活質量[4-5]。臨床上常使用腫瘤標志物用于腫瘤的診斷及預后預測等，其半衰期普遍較短，能及時反饋癌細胞的存活及生長狀態[6]。本研究采用EGFR-TKI對EGFR敏感基因突變型NSCLC患者進行治療，并對治療前后腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)及神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平的變化情況進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2017年3月至2019年12月就診于我院的108例EGFR敏感基因突變型NSCLC患者為研究對象，采用隨機數字表法分為常規組和治療組。常規組56例，男性31例、女性25例，年齡37～81歲，平均年齡(57.3±18.6)歲，腺癌55例、鱗癌1例，ⅢA期6例、ⅢB期7例、Ⅳ期43例，Exon-18位點突變2例、Exon-19位點突變24例、Exon-21位點突變30例；治療組52例，男性29例、女性23例，年齡35～80歲，平均年齡(56.7±17.2)歲，腺癌52例、鱗癌0例，ⅢA期6例、ⅢB期6例、Ⅳ期40例，Exon-18位點突變3例、Exon-19位點突變22例、Exon-21位點突變27例。2組患者基本資料經分析無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。患者及家屬均充分了解研究內容并簽署知情同意書，本研究已獲得醫院倫理委員會的準許。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合NSCLC診斷標準《中國原發性肺癌診療規范(2015年版)》[7]，經CT、MRI、B超等影像學和細胞病理學等檢查確診為NSCLC；②經基因突變試劑盒檢測證實為EGFR基因敏感突變；③年齡大于18歲；④治療前未接受放化療等治療。

排除標準：①EGFR基因敏感突變為陰性的NSCLC患者；②接受過針對EGFR的藥物治療的患者；③合并嚴重心血管、肝、腎等嚴重疾病者；④合并精神病患者；⑤對治療中所使用的藥物過敏者；⑥合并其他惡性腫瘤患者。

1.3 方法

2組患者均在治療前接受常規檢查，包括血常規、生化指標、EGFR基因檢測、影像學檢查等。常規組患者進行基礎化療(吉西他濱+順鉑)，第1～3天，靜脈滴注30 mg/m2順鉑-氯化鈉注射液250 ml；第1天和第8天靜脈滴注鹽酸吉西他濱100 mg/m2+氯化鈉注射液150 ml。1個療程為21天，治療2個療程。治療組患者在化療的基礎上接受EGFR-TKI治療，口服吉非替尼250 mg/次，1次/日；或口服厄洛替尼150 mg/次，1次/日；餐前1 h服用。1個療程為21天，治療2個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效判斷標準 在治療后的第2個月，對患者進行療效評估。完全緩解(CR)為：經影像學檢查，患者所有目標病灶消失，沒有殘留；部分緩解(PR)為：經影像學檢查，患者目標病灶體積縮小≥50%；疾病穩定(SD)為：經影像學檢查，患者目標病灶體積縮小<50%，或增加<25%；疾病進展(PD)：經影像學檢查，患者目標病灶體積增大≥25%，甚至出現新病灶。總有效為CR+PR+SD。

1.4.2 CEA、CA-125和NSE 分別于治療前和治療后抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，離心后分離血清，采用ELISA法檢測2組患者治療前后的血清CEA、CA-125以及NSE的水平變化。

1.4.3 不良反應 對治療過程中所產生的不良反應如惡心、骨髓移植、低血壓、皮疹、腹瀉以及胃脘部不適等進行統計分析。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

治療組的總有效率為90.38%，顯著高于常規組的75.00%(χ2=8.263，P=0.004)。見表1。

表1 EGFR-TKI對EGFR敏感基因突變型NSCLC的療效評價(例，%)

2.2 CEA、CA-125和NSE

治療前，2組患者CEA、CA-125和NSE水平無顯著差別(P>0.05)，經治療后，2組各項腫瘤標志物水平均顯著降低(P<0.05)，且治療組中CEA、CA-125和NSE水平均顯著低于常規組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后CEA、CA-125和NSE的水平

2.3 不良反應

常規組和治療組均有惡心、骨髓移植、低血壓、皮疹、腹瀉以及胃脘部不適等不良反應情況，常規組不良反應總發生率為64.29%(36/56)，治療組不良反應總發生率為69.23%(36/52)，2組比較無顯著差異(χ2=1.141,P=0.708)。見表3。

表3 2組不良反應情況比較(例，%)

3 討論

肺癌的發生和發展涉及細胞衍變復雜過程，但患者治療后的5年相對生存率依舊較低。目前對于NSCLC的治療手段主要有手術切除、放化療、靶向藥物治療、激素及免疫抑制劑治療以及營養支持治療等[8]。多數NSCLC患者在診斷時已處于晚期，失去接受手術治療的最佳時期，轉而接受放化療，但是治療效果不佳。近年來與肺癌有關的常見基因靶點治療已經被用于臨床診療，取得了較好療效[9]。

受EGFR基因編碼調控的跨膜糖蛋白存在酪氨酸激酶活性，為Erb B/HER家族成員，表皮生長因子受體幾乎存在于所有類型的人體組織細胞，與其所對應的配體和轉化生長因子α等一起對細胞的增殖、分化、存活和遷移等活動發揮調節作用，同時在胚胎發育和受損組織的修復中也有重要作用[10]。EGFR-TKI目前被推薦為EGFR敏感基因突變型NSCLC的首選治療方式，EGFR-TKI可通過競爭性抑制ATP和酪氨酸激酶的磷酸化，對下游信號通路進行阻斷[11]。本研究對EGFR-TKI治療EGFR敏感基因突變型NSCLC的療效進行評價，結果表明，治療組的總有效率為90.38%，顯著高于常規組的75.00%(P<0.05)。

CEA是一種大分子酸性糖蛋白，存在于細胞膜上，可以在微循環中使腫瘤細胞集聚，引起腫瘤轉移，其對于各種進展期的腺癌有較高的特異性，在多種腫瘤如胃癌、乳腺癌以及肺癌中均呈現出高表達狀態，并與患者的生存情況密切相關。EGFR的蛋白活化能激活多條信號轉導通路，促進腫瘤細胞增殖的同時抑制腫瘤細胞凋亡，而腫瘤細胞的增多能引起CEA的表達進一步增加[12]。CA-125是一種腫瘤糖類抗原，正常情況下儲存于細胞中，健康狀態下血清中CA-125的濃度很低，而當腫瘤浸潤時正常的組織結構破壞，則CA-125釋放入血，研究表明，血清CA-125的水平對于NSCLC的診斷治療有重要作用[13]。NSE為一種糖酵解酶，存在于神經組織以及神經內分泌系統中，可以作為NSCLC的重要腫瘤標志物[14]。

本研究對2組患者治療前后的血清CEA、CA-125和NSE水平進行比較，結果顯示治療前，2組患者CEA、CA-125和NSE水平無顯著差別(P>0.05)，經過治療，2組各項腫瘤標志物水平均顯著降低(P<0.05)，治療組中CEA、CA-125和NSE水平均顯著低于常規組(P<0.05)。即EGFR-TKI療法可以通過降低EGFR敏感基因突變型NSCLC患者血清CEA、CA-125和NSE水平發揮治療作用。

綜上所述，EGFR-TKI治療EGFR敏感基因突變型NSCLC有較好的臨床療效，能顯著降低患者CEA、CA-125和NSE水平。