米非司酮聯(lián)合雙側(cè)子宮動脈灌注甲氨蝶呤治療剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠臨床評價*

李 英，范玖香，崔雪嬌

（1. 秦皇島軍工醫(yī)院，河北 秦皇島 066000； 2. 河北港口集團有限公司港口醫(yī)院，河北 秦皇島 066000）

剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠（CSP）為臨床常見異位妊娠，是指剖宮產(chǎn)患者再次妊娠時，孕囊在切口瘢痕處著床。隨著剖宮產(chǎn)分娩率的升高，我國CSP 發(fā)生率逐年上升［1］。早期盲目刮宮，可引起陰道大出血、晚期子宮破裂等，嚴(yán)重者甚至需要切除子宮，從而喪失生育能力。大部分CSP患者為保留子宮，更傾向于藥物治療［2］，選擇較多的藥物有米非司酮和甲氨蝶呤（MTX）。米非司酮屬合成類固醇，可在拮抗孕酮的同時競爭性結(jié)合內(nèi)源性孕酮受體，促進分泌內(nèi)源性前列腺素，降低黃體生成素（LH）水平，使黃體萎縮，從而導(dǎo)致孕囊死亡［3］。MTX 屬葉酸拮抗劑，可阻止四氫葉酸和DNA 合成，從而抑制胚胎生長發(fā)育，其治療CSP 療效與給藥劑量相關(guān)［4］，但毒副反應(yīng)明顯，患者治療依從性差。此外，作為緊急止血措施的子宮動脈栓塞灌注，可提高CSP 胚胎殺死概率和刮宮安全性。本研究中探討了米非司酮聯(lián)合雙側(cè)子宮動脈灌注MTX治療CSP 的臨床療效，以及對患者血β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）水平的影響。現(xiàn)報道如下。

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n ＝37）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（±s，n ＝37）

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n ＝37）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（±s，n ＝37）

組別對照組治療組t 值P 值年齡（歲）31.26 ±2.14 31.32 ±2.08 0.115 0.909孕次（次）3.28 ±1.21 3.30 ±1.17 0.072 0.943產(chǎn)次（次）1.23±0.32 1.24±0.31 0.138 0.892距上次剖宮產(chǎn)時間（年）2.11 ±0.57 2.14 ±0.53 0.235 0.815停經(jīng)時間（d）48.02 ±9.23 47.96 ±9.45 0.028 0.978

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CSP 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；經(jīng)臨床影像學(xué)檢查及β-HCG、陰道流血、剖宮產(chǎn)史等臨床表現(xiàn)確診；孕囊與瘢痕位置分型為Ⅱ型；有子宮下段剖宮史；彩色超聲顯示子宮瘢痕處出現(xiàn)高速低阻血流，阻力指數(shù)低于0.5。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究擬用藥物過敏；精神障礙；認(rèn)知功能異常；凝血功能異常。

病例選擇與分組：選取秦皇島軍工醫(yī)院2018 年1 月至2019 年1 月收治的CSP 患者74 例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，各37 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均口服米非司酮片（浙江仙琚制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950347，規(guī)格為每片25 mg），每次25 mg，每日1 次，連續(xù)用藥3 d，以使β-HCG 降至正常。治療組患者加用雙側(cè)子宮動脈灌注甲氨蝶呤注射液（Pfizer Austrialia Pty Ltd，進口藥品注冊證號H20140205，規(guī)格為每瓶50 mg ∶2 mL），患者術(shù)前6 h 禁食，取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾，根據(jù)Seldinger 法行雙側(cè)子宮動脈穿刺，并經(jīng)導(dǎo)管鞘引入導(dǎo)管，行雙側(cè)髂內(nèi)動脈造影明確子宮動脈血供狀態(tài)，供血良好一側(cè)灌注MTX 100 mg，對側(cè)灌注50 mg，用明膠海綿栓塞雙側(cè)子宮動脈；栓塞后復(fù)查造影，滿意后拔管；雙側(cè)子宮動脈灌注MTX 48 h 后，兩組患者在超聲引導(dǎo)下行清宮術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：記錄清宮術(shù)時間、β -HCG 轉(zhuǎn)陰時間、孕囊消失時間、月經(jīng)恢復(fù)時間、住院時間。分別于手術(shù)前后取清晨空腹肘靜脈血各5 mL，置不含抗凝劑的試管自然凝集20 min，離心，取血清，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定孕酮（P）、雌二醇（E2）、LH 和卵泡刺激素（FSH）水平。

療效判定：瘢痕處孕囊縮小或消失，B 超檢查瘢痕部位無異常回聲，血β -HCG 水平持續(xù)下降至正常范圍即為治療成功；血β -HCG 連續(xù)2 次下降＜15%或B 超檢查瘢痕部位回聲異常增大，且血流豐富或腹腔或陰道內(nèi)大出血即為治療失敗。

安全性：觀察治療期間患者多汗、頭暈、惡心、腹痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表4。治療組中，治療成功34 例，失敗3 例，有效率為91.89%；對照組中，治療成功25 例，失敗12 例，有效率為67.57%。兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。

表2 兩組患者臨床指標(biāo)比較（±s，n ＝37）Tab.2 Comparison of clinical indicators between the two groups（±s，n ＝37）

表2 兩組患者臨床指標(biāo)比較（±s，n ＝37）Tab.2 Comparison of clinical indicators between the two groups（±s，n ＝37）

組別對照組治療組t 值P 值清宮術(shù)時間（min）44.35 ±3.47 32.16 ±4.13 13.746 0.000 β-HCG 轉(zhuǎn)陰時間（d）28.36 ±1.41 23.57 ±1.28 15.300 0.000孕囊消失時間（d）28.02±1.63 24.85±1.76 8.038 0.000月經(jīng)恢復(fù)時間（d）44.23 ±3.24 35.63 ±2.58 12.630 0.000住院時間（d）22.46 ±1.42 17.86 ±1.53 13.405 0.000

3 討論

CSP 是剖宮產(chǎn)術(shù)后遠(yuǎn)期潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥，常見臨床表現(xiàn)有腹痛、陰道流血、停經(jīng)等。目前，CSP 的發(fā)病機制尚不明確，剖宮產(chǎn)術(shù)中肌層及子宮內(nèi)膜斷裂可能是導(dǎo)致瘢痕愈合不良的原因，從而提高了孕囊在子宮瘢痕位置著床的概率。早診斷早干預(yù)是保證CSP 患者生命安全的主要手段［6］。絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞進入子宮肌層，植入甚至穿透子宮壁，受瘢痕組織薄弱、收縮能力不足的影響，易出現(xiàn)大出血、子宮破裂等危及生命的并發(fā)癥，臨床強烈建議即刻終止妊娠。在CSP 的保守治療中，米非司酮和MTX 等藥物是首選。米非司酮屬抗孕激素藥物，在機體中作用時通過競爭性結(jié)合P 受體而降低P 水平；在下丘腦-垂體系統(tǒng)中，則可抑制垂體分泌促性腺激素，降低LH 水平；作用于妊娠子宮時，促使絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞變性壞死，從而降低β -HCG 水平［7］。MTX 是葉酸還原酶抑制劑，作用機制為阻滯葉酸代謝，抑制DNA 合成，阻止胚胎生長，加速其壞死、脫落［8］。

表3 兩組患者β-HCG 和性激素水平比較（±s，n ＝37）Tab.3 Comparison of β-HCG and sex hormone levels between the two groups（±s，n ＝37）

表3 兩組患者β-HCG 和性激素水平比較（±s，n ＝37）Tab.3 Comparison of β-HCG and sex hormone levels between the two groups（±s，n ＝37）

注：與本組術(shù)前比較，*P ＜0.05；與對照組術(shù)后比較，＃P ＜0.05。Note: Compered with those before the operation, *P ＜0.05; compared with those in the control group, ＃P ＜0.05.

指標(biāo)對照組 治療組β-HCG（U／mL）P（nmol／L）E2（pmol／L）LH（U／L）FSH（U／L）術(shù)前36.36±10.13 1.58±0.54 274.26±24.14 10.23±2.14 432.56±15.62術(shù)后4.86±0.96*1.32±0.56*257.31±21.44*9.24±1.57*422.36±16.20*術(shù)前35.95±11.24 1.60±0.51 275.62±23.57 10.19±2.20 431.62±14.23術(shù)后2.62±0.87*＃1.51±0.37＃273.63±25.12＃10.05±2.18＃431.02±13.54＃

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n ＝37］Tab.4 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n ＝37］

給藥方式可在一定程度上影響藥效［9］。子宮動脈灌注MTX 聯(lián)合清宮術(shù)是介于保守治療和手術(shù)間的治療方式［10］，優(yōu)勢在于提高藥物局部作用濃度，延長藥物作用時間，提高殺胚效果；同時局部給藥，降低了使用劑量，從而減輕了藥品不良反應(yīng)。此外，子宮動脈灌注MTX 阻斷CSP 血供，可有效減少出血，胚胎組織變性壞死加快。栓塞部位血管再通前給予清宮術(shù)，可降低大出血風(fēng)險，進一步保留患者的子宮和生育能力。本研究結(jié)果顯示，治療組有效率高于對照組，清宮術(shù)時間、β -HCG 轉(zhuǎn)陰時間、孕囊消失時間、月經(jīng)恢復(fù)時間和住院時間均明顯短于對照組，與李榮等［11］的研究結(jié)論一致。

在清宮術(shù)前進行的介入治療，徹底清除胚囊，有助于加快血β-HCG 水平下降，從而改善患者上述住院時間等臨床指標(biāo)［12］。血β-HCG 水平下降幅度與患者預(yù)后呈正相關(guān)，持續(xù)性異位妊娠的發(fā)生概率下降［13-14］。本研究中，治療組患者術(shù)后的β-HCG 水平明顯下降，且低于對照組，P，E2，LH，F(xiàn)SH 水平變化不明顯，原因可能為子宮動脈灌注MTX 僅對病灶處動脈血管產(chǎn)生影響，卵巢處供血和激素分泌功能不受影響［15］。用藥安全性方面，治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組低。分析其原因，子宮動脈灌注MTX 升高了局部用藥濃度，降低了用藥劑量，因此藥品不良反應(yīng)減少。

綜上所述，米非司酮聯(lián)合雙側(cè)子宮動脈灌注MTX治療CSP，可縮短清宮術(shù)時間和β-HCG 轉(zhuǎn)陰時間，改善β-HCG 水平，且對性激素水平無明顯不良影響。