1 例妊娠期腦出血患者的藥學監護

駱旭東，秦 舟，魏春燕，王治丹，陳昭陽，徐

（四川大學華西醫院臨床藥學部，四川 成都 610041）

妊娠合并腦出血是指妊娠期婦女存在CT 或磁共振（MRI）等影像學證據的腦實質或蛛網膜下腔出血［1］，致殘率、死亡率高，嚴重危害妊娠期婦女及胎兒的生命安全［2］。藥物治療是疾病治療過程中不可缺少的一部分，對于妊娠期婦女更需謹慎。孕婦對很多藥物會產生不良反應，可能導致胎兒畸形甚至死亡。如何平衡妊娠期患者藥物的獲益和風險，一直是困擾臨床醫師的用藥難題。妊娠期合并腦出血的病例臨床少見，且治療難度和風險極大。本研究中探討了臨床藥師在1 例妊娠期合并腦出血患者藥物治療過程中的藥學監護，為妊娠期患者的藥學服務提供參考。現報道如下。

1 臨床資料

患者，女，23 歲，孕20 周。2019 年12 月1 日，無明顯誘因突發意識障礙，疼痛刺激無反應，入當地醫院住院治療。頭顱CT 報告提示，右側顳頂葉腦出血。患者自行蘇醒后感頭痛頭昏，并多次嘔吐。轉診于四川大學華西醫院，急診行頭顱CT，以“腦出血”收入神經外科。體格檢查示，配合檢查，神志清晰，對答基本切題，雙側瞳孔圓形等大，直徑約為3 mm，對光反射靈敏，心、肺、腹查體無特殊，左側肌力0 級，右側肌力Ⅳ級，肌張力正常。頭顱CT 血管造影提示，1）右側額頂葉腦出血；2）右側額葉腦血管畸形。12 月2 日，患者局部麻醉下行全腦血管造影，提示右側額頂葉動靜脈畸形。12 月3 日查房指示，患者手術指征明確，當日全身麻醉下行“右側頂葉動靜脈畸形切除+血管重建+竇修補術”。術后轉入外科重癥監護室繼續治療。入院診斷：1）右側額頂葉腦出血；2）右側額葉血管畸形；3）孕20 周。

2 治療經過

2019 年12 月2 日，予鹽酸右美托咪定注射液400μg，微量泵泵入，鎮痛鎮靜；甘露醇注射液250 mL，每8 h 1 次，靜脈注射，防治腦水腫導致的顱內壓增高。擬采用注射用丙戊酸鈉400 mg，每12 h 1 次，預防癲癇，臨床藥師與醫師溝通，考慮該藥對胎兒的不良影響，后改為左乙拉西坦注射用濃溶液（規格為5 mL ∶500 mg）500 mg，每8 h 1 次，預防癲癇。與醫師討論后，選擇注射用泮托拉唑40 mg，每日1 次，預防應激性潰瘍。12 月3 日，患者訴頭痛、頭昏等癥狀，肢體檢查較前無明顯變化，當日在全身麻醉下行“右側頂葉動靜脈畸形切除+血管重建+竇修補術”，顱內壓為3 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。術后轉入外科重癥監護室治療。防止顱內壓增高治療同前。加用鹽酸昂丹司瓊注射液4 mg，每日1 次，治療嘔吐；鹽酸右美托咪定注射液200 μg 聯合枸櫞酸芬太尼注射液0.5 mg，微量泵泵入，鎮痛鎮靜。應激性潰瘍防治方案同前。12 月4 日，測得患者顱內壓為13 mmHg。甘露醇注射液脫水治療、預防癲癇治療、嘔吐對癥治療、應激性潰瘍預防均同前。12 月5 日，患者未述頭痛頭昏，肢體檢查較前無明顯變化，轉回普通病房。改為左乙拉西坦片500mg，每日2 次。甘露醇注射液調整為125mL，每8 h 1 次。停用枸櫞酸芬太尼注射液，改為鹽酸右美托咪定注射液400 μg。12 月6 日，患者精神較差，頭痛不適，煩躁，瞳孔正常，顱內壓為11 mmHg。患者左側肢體活動度及肢體肌力較前輕微好轉。停用鹽酸右美托咪定注射液，改用地佐辛注射液15 mg，微量泵泵入，其余治療同前。12 月7 日至10 日，治療同前。12 月10 日出院。治療經過見表1。

表1 患者藥物治療過程Tab.1 Medication process of patients

3 討論

3.1 脫水降顱內壓

根據《中國腦血管病臨床管理指南》推薦，對腦出血顱內壓增高的患者可給予甘露醇注射液降顱內壓，個體化制訂用量及療程［3］。美國心臟協會／美國卒中協會針對醫療專業人員的《自發性腦出血管理指南》提出，因腦出血繼發的顱內壓增高可使用甘露醇注射液［4］。甘露醇注射液為美國食品和藥物管理局（FDA）C 級（可能有害）妊娠藥物，患者使用該藥治療的獲益大于其潛在風險。一旦腦出血并發嚴重的顱內壓增高，可危及母兒生命［5］，故術前和術后均使用甘露醇注射液脫水治療。12 月3 日，顱內壓為3 mmHg，12 月4 日，顱內壓為13 mmHg，成人的正常值應小于15 mmHg。鑒于術后出現顱內壓增高，停藥可導致病情加重，長期大劑量使用甘露醇注射液又可導致胎兒缺氧或電解質紊亂［6］，臨床藥師與醫師討論，并權衡利弊后考慮降低甘露醇注射液用量。12 月6 日，復查顱內壓為11 mmHg，療效佳。甘露醇注射液的嚴重不良反應包括滲透性腎病，應加強監測肌酐清除率。12 月3 日和12 月8 日，肌酐清除率分別為117.0，137.0 mL／min，未見明顯腎功能損害。

3.2 鎮痛鎮靜

術后劇烈頭痛可使患者躁動不安，導致局部腦缺血加重而使病情惡化。鹽酸右美托咪定注射液是外科重癥監護室常用鎮痛鎮靜藥，對中樞α2腎上腺素受體選擇性較強，與阿片類藥物合用可減少阿片類藥物的劑量，減少阿片類藥物的成癮、便秘、嘔吐、排便困難等不良反應的發生。枸櫞酸芬太尼注射液作用于μ 受體，鎮痛效果較好，用于各種癌痛和術后各種劇烈疼痛，能使患者在對外界漠不關心的狀態下仍能合作，易成癮。地佐辛注射液鎮痛強度與嗎啡相當，體內代謝快，藥物濫用傾向低，呼吸抑制率低，安全性較高。鹽酸右美托咪定注射液聯合枸櫞酸芬太尼注射液或地佐辛注射液可使患者的治療過程更加安全舒適，不良反應更少［7］。

12 月2 日入院時，患者頭痛劇烈，臨床藥師與醫師討論后決定使用鹽酸右美托咪定注射液。12 月3 日術后，轉入外科重癥監護室。為防止術后頭痛加劇，與醫師討論后加用枸櫞酸芬太尼注射液500 μg，并調整鹽酸右美托咪定注射液劑量為200 μg。12 月5 日，患者意識清楚，對答切題，未述頭痛，情況好轉，建議醫師停用枸櫞酸芬太尼注射液，醫師予以采納。12 月6 日，患者精神狀態較差，查房時極不配合，且情緒激動易怒。與醫師討論后懷疑為鹽酸右美托咪定注射液長時間使用導致不良反應，后更換鎮痛藥。腦出血患者在聯用甘露醇注射液和地佐辛注射液后頭痛癥狀緩解［8］，且相較于鹽酸右美托咪定注射液，地佐辛注射液使患者發生焦躁不安、焦慮等不良情緒的概率更低，故改為地佐辛注射液15 mg 微量泵泵入治療。12 月7 日至10 日，采用地佐辛注射液治療頭痛，患者精神狀況較前好轉，情緒明顯改善。使用藥期間，患者心率未明顯降低、心律不齊。12 月4 日，血壓偏高，為141／65 mmHg；12 月5 日，血壓偏低，為92／52 mmHg。12 月3 日和12 月8 日的血生化結果均顯示，患者肌酐和轉氨酶均正常，表明鎮痛鎮靜治療未明顯影響患者的肝、腎功能。

3.3 預防癲癇

患者入院當日，擬用注射用丙戊酸鈉預防癲癇。臨床藥師查房時，立即與醫師溝通。丙戊酸鈉為FDA D 級（孕婦慎用）妊娠藥物，妊娠期間使用，胎兒出現神經管畸形、尿道下裂、先天性心臟病、唇腭裂風險高。左乙拉西坦和拉莫三嗪的風險相對較低，為FDA C 級妊娠藥物。研究表明，拉莫三嗪與胎兒的先天無腦畸形和大血管錯位相關，但尚未發現左乙拉西坦與任何胎兒的先天畸形存在確切關系［9］。考慮左乙拉西坦相較于拉莫三嗪對于胎兒可能更安全，妊娠早、中、晚期，兩藥的清除率較正常狀態下有較大差異。拉莫三嗪在妊娠期的清除率為正常狀態下的197%，236%，248%［10］；左乙拉西坦的清除率為98%，207%，97%［11］。相較于拉莫三嗪，左乙拉西坦在安全性和血藥濃度的維持上更佳。臨床藥師建議醫師使用左乙拉西坦預防癲癇發作。入院時患者劇烈嘔吐，故推薦使用左乙拉西坦注射用濃溶液，其藥品說明書推薦使用時間為4 d，故12 月5 日告知醫師改為片劑口服，醫師采納建議。

3.4 預防應激性潰瘍

應激性潰瘍在重大疾病或嚴重心理創傷患者中非常常見。潰瘍一旦形成，若不處理，可能造成嚴重的胃腸道出血，加重病情。注射用艾司奧美拉唑和注射用泮托拉唑為臨床常用抑酸藥，用于應激性潰瘍的預防。患者入院當日，臨床藥師和醫師就患者的抑酸治療進行了溝通，告知醫師注射用泮托拉唑和注射用艾司奧美拉唑分別為FDA B 級和C 級妊娠藥物，建議使用注射用泮托拉唑預防應激性潰瘍，醫師采納建議。

3.5 預防嘔吐

根據美國產科醫師學會發布的《妊娠期惡心嘔吐指南》［12］推薦，多巴胺拮抗劑甲氧氯普胺和5-羥色胺受體抑制劑昂丹司瓊均可作為妊娠期惡心嘔吐的治療藥物，且均為FDA B 級妊娠藥物。一項來自英國藥品和健康產品管理局（MHRA）的警示顯示，甲氧氯普胺有導致短期錐體外系疾病和遲發型運動障礙的風險，長時間或大劑量使用后風險超過治療獲益。鑒于患者原發疾病為腦出血，使用甲氧氯普胺帶來的治療風險不利于原發疾病的康復，和醫師溝通后，選擇鹽酸昂丹司瓊注射液治療惡心嘔吐，療效佳，用藥后未發生明顯不良反應。

3.6 其他

入院時，患者白蛋白為23.7 g／L，給予人血白蛋白20 g，每12 h 1 次補蛋白。12 月8 日，白蛋白（38.8 g／L）基本正常，療效佳。入院時，患者低鈉、低鈣，給予鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液500 mL，每日1 次，糾正。12 月4 日，血氣分析結果顯示，鈉139.4 mmol／L，鉀3.6 mmol／L，鈣1.110 mmol／L，鈣稍低，其余正常。出院前復查電解質，鈉鉀鈣結果正常，鎂稍低，療效佳。出院當天，患者神志清晰，頭痛癥狀較入院時基本康復，僅偶爾輕微疼痛但可耐受，無頭昏、惡心嘔吐癥狀。入院時左下肢肌張力0 級，疼痛刺激無反應，出院時肌張力正常，痛覺正常。經過治療，患者病情明顯好轉，轉入康復科繼續治療。住院期間，患者未發生感染。為減少藥物對母兒的傷害，故未給予藥物預防腦血管痙攣。

3.7 小結

本例患者的藥學監護，體現了臨床藥師病區查房的重要性。外科醫師精于手術而對藥物的研究并不深入，臨床藥師的參與更能發現治療過程中藥物選擇的不足，當臨床藥師和醫師通力配合時，治療方案更加安全有效。對于妊娠期患者，臨床藥師應密切關注其藥物治療過程，深入分析不同藥物對母兒的潛在危害。治療期間，能不用藥物時堅決不用；選擇藥物時應按A 級至D 級的原則；同一類藥物存在多重選擇時，要警惕經驗性選藥，并通過查閱文獻結合患者基礎疾病特點推薦相對安全的藥物。