不同劑量醋酸亮丙瑞林微球治療女童中樞性性早熟臨床評價*

莫少偉，黃曉燕，林秋玉，李海丹

（海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心，海南 海口 570100）

性早熟是指男童9 歲、女童8 歲前表現(xiàn)出第二性征，根據(jù)其發(fā)病機制可分為中樞性和外周性［1-2］。中樞性最常見，絕大部分出現(xiàn)于女童，因患兒的下丘腦-垂體-性腺系統(tǒng)提前激活啟動并處于活躍狀態(tài)而引起［3］。患兒表現(xiàn)為陰毛、腋毛開始生長，并伴乳腺發(fā)育及體質(zhì)量、身高急劇增長等。近年隨著物質(zhì)生活水平的提高及不良生活習(xí)慣的養(yǎng)成，中樞性性早熟的發(fā)病率呈逐年升高趨勢，危害兒童身心健康，引起臨床高度重視［4］。既往多采用醋酸甲地孕酮等孕激素、雄激素進行藥物治療，但對部分性早熟患兒癥狀的緩解效果欠佳［5］。醋酸亮丙瑞林微球為促性腺激素釋放激素類似物緩釋劑，適應(yīng)證中包括性早熟，是目前各指南、專家共識推薦的臨床用藥［6］，但臨床對其用藥方案尚未達成共識［7］。本研究中探討了醋酸亮丙瑞林微球治療女童中樞性性早熟的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組《中樞性（真性）性早熟診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］并確診；均為女性，年齡不超過8 歲；對本研究擬用藥物無過敏反應(yīng)和禁忌證。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他藥物或疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性早熟；伴各種先天性疾病；肝、腎功能不全；臨床資料、一般資料等不全。

脫落／剔除標(biāo)準(zhǔn)：依從性差，不能配合治療；中途因各種原因而終止治療；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2017 年3 月至2020 年3 月收治的中樞性性早熟女性患兒267 例，隨機分為高劑量組、低劑量組和對照組，各89 例。3 組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 3 組患兒一般資料比較（n ＝89）Tab.1 Comparison of the patients′ general data among the three groups（n ＝89）

1.2 方法

3 組患兒均口服醋酸甲地孕酮片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020975，規(guī)格為每片1 mg），每次1 mg，每日3 次。高、低劑量組患兒分別加用注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093819，規(guī)格為每粒3.75 mg）90 μg／kg 和30 μg ／ kg 皮下注射，每月1 次。3 組患兒均連續(xù)治療3 個月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：采用DC-8S 型彩色多普勒超聲診斷儀（深圳邁瑞醫(yī)療科技有限公司）檢測患兒卵巢及子宮體積；采用BAD-Q1 型骨齡檢測儀（徐州品源電子科技有限公司）檢測患兒骨齡；采集患兒的空腹靜脈血約3 mL，抗凝，以Pico 17 型臺式多功能高速離心機（美國Thermo Fisher 科 技 有 限 公 司），3 000 r ／ min 離 心10 min，分離，得血清，以AU5800 型全自動生化分析儀（美國Beckman Coulter 公司）檢測患兒的雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）水平。檢測試劑盒均購于北京百賽生物科技有限公司，操作步驟嚴(yán)格按儀器操作規(guī)程、試劑盒說明書進行。

療效判定：顯效，表觀癥狀完全消失，卵巢、子宮體積降至2.5 mL 以下，骨齡恢復(fù)至正常范圍；有效，各項表觀癥狀顯著好轉(zhuǎn)，卵巢、子宮體積小于3 mL，骨齡有下降趨勢；無效，表觀癥狀、性激素水平均無改善。總有效＝顯效+有效。

安全性：觀察患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以表示，3 組間比較行F檢驗，兩組間比較行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α ＝0.05，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表5。

表2 3 組患兒臨床療效比較［例（%），n ＝89］Tab.2 Comparison of clinical efficacy among the three groups［case（%），n ＝89］

表3 3 組患兒臨床癥狀指標(biāo)比較（±s，n ＝89）Tab.3 Comparison of clinical symptom indexes among the three groups（±s，n ＝89）

表3 3 組患兒臨床癥狀指標(biāo)比較（±s，n ＝89）Tab.3 Comparison of clinical symptom indexes among the three groups（±s，n ＝89）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，＃P ＜0.05。表4 同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05；compared with those in the control group，＃P ＜0.05；as well as Tab.4.

組別卵巢體積（mL） 子宮體積（mL） 骨齡（歲）高劑量組低劑量組對照組治療前4.79 ±1.09 4.71 ±1.12 4.86 ±1.05治療后2.26 ±0.63*＃2.42 ±0.69*＃2.97±0.89*治療前4.18 ±1.25 4.26 ±1.29 4.35 ±1.32治療后2.56±0.74*＃2.65±0.79*＃3.26 ±0.98*治療前9.68±0.54 9.72±0.55 9.77±0.57治療后8.89±0.34*＃8.95±0.39*＃9.23±0.45*

3 討論

性早熟患兒由于性激素的提前作用，其骨骼提前成熟，導(dǎo)致身材矮小，影響生活質(zhì)量和正常健康發(fā)育狀態(tài)［9］。對女童而言，提前的月經(jīng)初潮還會嚴(yán)重影響其身心健康，故確診后應(yīng)盡快治療。目前的治療思路是延緩骨齡增長，減緩或抑制患兒第二性征發(fā)育的速度和程度，積極預(yù)防過早出現(xiàn)月經(jīng)初潮，并控制潛在病因［10-11］。既往治療中多用醋酸甲地孕酮等孕激素類藥物，能部分控制癥狀，但對骨齡增加、肥胖、多毛體征等的改善效果欠佳。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)促性腺激素釋放激素可抑制機體垂體的敏感性，對于性早熟的發(fā)病過程有阻斷作用，可用于性早熟的治療。

表4 3 組患兒性激素指標(biāo)比較（±s，n ＝89）Tab.4 Comparison of sex hormone indexes among the three groups（±s，n ＝89）

表4 3 組患兒性激素指標(biāo)比較（±s，n ＝89）Tab.4 Comparison of sex hormone indexes among the three groups（±s，n ＝89）

組別E2（ng／L） FSH（U／L） LH（U／L）高劑量組低劑量組對照組治療前27.98±4.38 28.39±4.56 28.67±4.77治療后12.36±3.37*＃13.87±3.86*＃17.82 ±4.12*治療前3.98±1.56 3.89±1.61 3.90±1.58治療后1.67±0.68*＃1.80±0.76*＃2.45 ±0.88*治療前4.09 ±1.54 3.99 ±1.52 3.95 ±1.57治療后1.36±0.45*＃1.44±0.52*＃2.03±0.57*

表5 3 組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n ＝89］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions among the three groups［case（%），n ＝89］

醋酸亮丙瑞林微球為微囊型緩釋劑，能在注射后的4 周內(nèi)緩慢釋藥而作用于患兒的垂體前葉，降低機體下丘腦-垂體的敏感性，使垂體釋放促性腺激素減少，從而抑制第二性征發(fā)育，并延緩患兒的骨齡增長，且對肥胖、多毛等體征有顯著改善作用［12-13］。高、低劑量組的臨床療效相當(dāng)且均較對照組顯著提升，表明醋酸亮丙瑞林微球治療女童性早熟效果良好，且療效與其劑量無關(guān)。治療后，高、低劑量組患兒的卵巢體積，子宮體積、骨齡明顯小于對照組，E2，F(xiàn)SH，LH 水平明顯低于對照組，但高、低劑量組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明加用醋酸亮丙瑞林微球可改善癥狀指標(biāo)及性激素指標(biāo)，且與其劑量無關(guān)［14］。高劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于低劑量組和對照組，這是因為大劑量應(yīng)用醋酸亮丙瑞林導(dǎo)致機體一過性LH 和FSH 釋放增多，從而造成下丘腦、垂體功能異常，進而增加不良反應(yīng)［15］。綜合考慮，給予性早熟女性患兒小劑量醋酸亮丙瑞林微球治療效果良好。

綜上所述，90 μg／kg 和30 μg／kg 的醋酸亮丙瑞林微球治療中樞性性早熟均有一定療效，均能改善女性患兒的子宮體積、卵巢體積、骨齡等臨床指標(biāo)，降低患兒的性激素水平，且30 μg／kg 給藥時不良反應(yīng)發(fā)生率更低。