烏司他丁佐治重癥肺炎臨床評價*

黃 錚，魏 理，陳文戈，蒙 曉

（1. 廣州醫(yī)科大學藥學院藥學系，廣東 廣州 511436； 2. 廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510230；3. 廣東工業(yè)大學，廣東 廣州 510080）

重癥肺炎（SP）通常由普通肺部組織（肺泡、肺間質、細支氣管）炎癥惡化加重引起［1］。除肺炎常見呼吸系統(tǒng)癥狀外，還包括嚴重低氧血癥、急性呼吸衰竭（需通氣支持）、低血壓、休克等循環(huán)衰竭表現，且其他器官及系統(tǒng)功能明顯受累、障礙，表現為肝、腎功能不全等，死亡率極高［2］。SP 在全球的病死率為30% ～50%，能導致多種嚴重并發(fā)癥，如多器官功能障礙綜合征（MODS）、全身炎性反應綜合征（SIRS）、感染性休克／膿毒癥等，嚴重的并發(fā)癥可危及生命［1］。美國指南推薦SP 患者收入重癥監(jiān)護室（ICU）治療［3］。同時，臨床用藥中需多關注SP 的輔助抗炎治療。烏司他丁為廣譜酶抑制劑，可有效抑制多種蛋白酶活性、調節(jié)炎性介質、清除氧自由基，從而起到保護肺及機體內其他重要器官功能的作用［4］，還可改善機體供氧平衡，增強肺功能，減輕炎性反應和應激反應，提高機體抗氧化能力［5］。本研究中探討了烏司他丁佐治SP 的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準［2］：1）主要標準。需氣管插管行機械通氣治療；膿毒癥休克經積極液體復蘇后仍需血管活性藥物治療。2）次要標準。呼吸頻率≥30 次／分；氧合指數（PaO2／FiO2）≤250 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）；多肺葉浸潤；低體溫（＜36 ℃）；白細胞減少（WBC ＜4.0×109／L）；血小板減少（＜10.0×109／L）；意識障礙（或）定向障礙；氮質血癥（血尿素氮≥7.14 mmol／L）；低血壓（收縮壓低于90 mmHg）需強力的液體復蘇。主要標準符合1 項，或次要標準至少符合3 項即可確診。

納入標準：符合前述診斷標準，出院診斷為SP，住院時間不短于2 d；病歷記錄完整，實驗室檢查結果和臨床治療資料完整度大于60%。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

排除標準：感染人類免疫缺陷病毒（HIV）；妊娠期；有嚴重心、肝、肺、腎和血液系統(tǒng)器質性疾病史；病歷主要評價指標缺失；不配合醫(yī)師進行積極治療或因其他原因出院。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2014 年5 月至2019 年6 月收治的患者3 074 例，按治療方法的不同分為對照組（2 727 例）和研究組（347 例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups

1.2 方法

回顧性分析患者的病理資料、治療情況、實驗室檢查結果、ICU 住院時間、并發(fā)癥、藥品不良反應等臨床資料。兩組患者均予營養(yǎng)支持、抗感染、呼吸支持、維持水電解質平衡等常規(guī)治療，研究組患者均加用烏司他丁注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20040506，規(guī)格為每支2 mL ∶10 萬U）治療。

1.3 觀察指標

動 脈 血 氧 分 壓（PaO2）、二 氧 化 碳 分 壓（PaCO2）、PaO2／FiO2、血液pH 等血氣指標達標［2］例數及占比；ICU住院天數；呼吸衰竭、膿毒血癥、MODS、腎功能衰竭、感染性休克等并發(fā)癥發(fā)生情況；胃腸道反應、頭痛、皮疹等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表2 至表5。研究組患者ICU 住院率（34.58%，120／347）明顯高于對照組（9.90%，270／2727），但ICU 住院時間［（4.87±3.42）d］明顯短于對照組［（7.24±5.06）d］，差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。

表2 兩組患者ICU 住院時間分布比較［例（%）］Tab.2 Comparison of ICU length of stay between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.3 Comparison of complications between the two groups［case（%）］

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.4 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

表5 兩組患者血氣指標達標情況比較［例（%）］Tab.5 Comparison of blood gas indexes between the two groups［case（%）］

3 討論

SP 可由多種不同的病原感染及外部傷害所致，其發(fā)病機制目前尚未完全明確。多項研究表明，其機體內所發(fā)生的免疫應答和炎性反應過程基本一致［6］。且SP符合SIRS 的特點，一個主要特征表現為肺部炎性反應的加重及惡化。一般認為，該炎性反應很大程度上是由于機體在微生物致病菌等感染源的刺激下炎性因子過度表達，使體內抑炎因子和促炎因子失去平衡而導致［7］。若以抗炎介質占主導地位，將導致機體免疫功能的過度抑制，從而減弱機體對體內病原體的清除作用。若以促炎介質為主導，將過度激活肺部炎性反應，可引發(fā)急性呼吸窘迫綜合征甚至多器官功能損害。炎性介質的過度釋放引起的免疫失衡是SP 的一個主要發(fā)病機制，且多項研究顯示SP 患者抗炎因子和促炎因子水平均超出正常值范圍［8-10］。

烏司他丁由人肝臟合成，為存在于血液及尿液中的絲氨酸蛋白酶抑制劑，能抑制纖溶酶、胰蛋白酶等多種酶的活性［11-12］；抑制炎性介質的產生與釋放，維護血管內皮細胞功能，減少內毒素吸收，改善微循環(huán)；并具有抗炎、調節(jié)機體免疫力、抗氧化應激等作用［13］，從而減輕組織損傷，保護心、肺、腎等重要器官功能。其廣泛應用于中毒、呼吸系統(tǒng)疾病及心腦血管疾病的治療［14］。烏司他丁可抑制SP 患者體內糖和脂類水解酶的活性，并可調節(jié)其體內炎性介質的過度釋放，阻止炎性介質、細胞因子與白細胞間的相互作用，繼而減少炎性細胞因子對SP 患者機體的損害［15］。

本研究結果顯示，研究組ICU 住院患者明顯多于對照組，但ICU 住院時間明顯短于對照組（P ＜0.05），研究組患者治療后的血液pH，PaO2，PaO2／FiO2達標率均明顯高于對照組（P ＜0.05）。烏司他丁通過抑制SP患者體內蛋白酶活性及炎性介質的釋放，減輕炎性反應和應激反應，進而改善機體供氧-消耗平衡，增強肺通氣功能，升高SP 及肺損傷患者的氧合指數，還可有效阻止體內白細胞與細胞炎性因子間的相互作用，避免病情的進一步發(fā)展［16］。研究組并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對照組，可能與烏司他丁能改善血氣指標、減輕氧化反應有關［17］。烏司他丁能有效保護機體各個臟器，降低新發(fā)器官功能障礙的發(fā)生率，最終減少并發(fā)癥的發(fā)生。研究組與對照組不良反應發(fā)生率相當，提示加用烏司他丁不會明顯增加不良反應。

綜上所述，烏司他丁佐治SP，能進一步改善臨床療效，改善血氣指標，縮短ICU 住院時間，減少并發(fā)癥。