FAM3B 基因功能研究進展*

李 鑫，王曉冬，周春陽，袁 斌△

（1. 川北醫學院藥學院，四川 南充 637000； 2. 川北醫學院藥物研究所，四川 南充 637000）

細胞因子是由多種細胞合成并分泌的，具有重要調節功能的肽類物質，如白細胞介素、γ 干擾素、轉化生長因子-β 及促紅細胞生成素等。有些細胞因子在一級結構上無同源性，但具有相似的二級結構。AURORA 等［1］編制了名為“折疊的表面識別”（ORF）的計算機程序，原理是通過預測的蛋白質二級結構尋找具有同源結構的蛋白質。2002 年，ZHU 等［2］利用ORF 程序從NCBI 的基因庫中尋找到4 個同源性基因，這些基因被命名為細胞因子樣基因家族3（FAM3）。這4 個基因也分別被命名為FAM3A，FAM3B，FAM3C，FAM3D 基因，其中FAM3B又稱胰腺衍生因子（PANDER），屬細胞因子。人的FAM3B 基因定位于第21 號染色體的短臂22 號區間（21q22）。FAM3B 和FAM3C 都具有相似的β-β-α 折疊，與經典的細胞因子如四螺旋束家族、腫瘤壞死因子（TNF）家 族、β-三 葉 家 族 有 顯 著 不 同。FAM3B 和FAM3C 代表了信號分子的新結構類別，與傳統的四螺旋束細胞因子相比，作用方式不同［3］。在此，綜述了FAM3B 在腫瘤、代謝及其他疾病方面的研究進展。

1 腫瘤方面

1.1 FAM3B 在腫瘤中異常表達

2002 年邵勇等［4］通過互補脫氧核糖核酸（cDNA）微陣列與聚類分析，檢測胃癌與非腫瘤胃組織的基因表達差異，結果發現，FAM3B 基因在胃癌組織的表達水平低于非腫瘤胃組織。黃海力等［5］通過反轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）分析也得到FAM3B 基因在胃癌組織中表達水平降低的結果。SHIIBA 等［6］篩選DNA 芯片發現，與人正常口腔角質形成細胞（HNOK）相比，口腔鱗狀細胞癌（OSCC）衍生的細胞系中FAM3B 水平明顯降低。為了測試miRNA［7-8］是否會影響FAM3B 的表達，對OSCC細胞系進行了miRNA 微陣列分析，結果顯示，miR-181a，miR-181b，miR-200b 和miR-200c 的表達水平較高，表明FAM3B 表達的降低可能受到這幾個miRNA的調控。然而，這些研究雖發現了FAM3B 的異常表達，但并未研究其異常表達對腫瘤產生的影響。

1.2 FAM3B 影響腫瘤發展的機制

LI 等［9］在研究結腸癌細胞系中FAM3B 的表達時發現了編碼258 個氨基酸殘基的FAM3B-258。有學者設計了小分子核糖核酸（RNA），檢測了Slug 基因的表達，因為Slug 基因是一種轉錄抑制因子，能抑制E-鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達，從而誘導上皮間質化（EMT）的發生［10］。并發現FAM3B-258 的過表達能促進結腸癌細胞的遷移和侵襲，增強Slug 基因的表達，降低Ecadherin 的表達；在siSlug 的細胞系中發現，沉默Slug后E-cadherin 的表達水平顯著升高，同時減輕了對細胞的侵襲。在小鼠活體試驗中發現，FAM3B-258 可促進結腸癌細胞的轉移［9］。以上研究表明，FAM3B 促進結腸癌細胞的遷移和侵襲，與上調Slug 的表達水平有很大關系。

MACIEL-SILVA 等［11］研究發現，FAM3B 在前列腺腫瘤中抗凋亡的B 淋巴細胞瘤-2（bcl-2）基因和B 淋巴細胞瘤-XL（bcl-XL）基因表達水平升高，促凋亡bcl-2 相關X 蛋白（Bax）基因的表達水平略有下降。為了研究FAM3B 能否促進細胞增殖，通過RT-PCR 法和免疫組化法分析切開的腫瘤樣品的基因表達情況，確定了FAM3B 的過表達不會誘導細胞增殖，而是通過上調bcl-2 和bcl-XL 抗凋亡基因及下調Bax 促凋亡基因的表達來促進抗凋亡表型的發展。

ASHRAFIZADEH 等［12］發現，腫瘤化學治療常用藥物順鉑的療效受EMT 的顯著影響。SONG 等［13］研究順鉑治療胃癌時發現，FAM3B 的過表達增加了胃癌細胞的耐藥性。因為過表達的FAM3B 通過上調轉錄抑制因子Snail 進而誘導胃癌細胞的EMT，對Snail 進行沉默處理后能逆轉其誘發的胃癌細胞的耐藥性。因此，對FAM3B 與Snail 的研究有望為治療胃癌提供新的靶點。

1.3 與FAM3B 密切相關的p53 信號通路

研究發現，FAM3B 基因敲除后，p53 表達水平明顯升高，沉默p53 則幾乎可以完全逆轉FAM3B 表達抑制后誘導的Bax 表達水平的升高，Bcl-2 表達水平的降低，金屬蛋白酶（caspases） -3、caspases-8、caspases-9的裂解和凋亡的細胞死亡，這表明p53 信號通路在FAM3B 沉默誘導的凋亡中起關鍵作用［14］。

HE 等［15］在研究人食道鱗狀細胞癌（ESCC）時發現，AKT-MDM2-p53 信號通路和EMT 中相關蛋白異常表達，western blot 法分析結果顯示，沉默FAM3B 表達后p-AKT，MDM2，Snail，N-cadherin 蛋白表達水平均顯著降低，而p53 和E-cadherin 蛋白表達水平顯著升高。過表達FAM3B 則顯示出相反的結果，p53 表達水平降低能減少細胞的凋亡，Snail 表達水平升高和E-cadherin 表達水平降低能增加細胞的遷移和侵襲。磷酸化形式p-AKT 和MDM2 負調控p53，FAM3B 過表達增加了p-AKT 和MDM2 的表達，故p53 的表達被抑制，而p53 是重要的腫瘤抑制因子，從而降低腫瘤細胞的凋亡率［16］。具體過程見圖1。

2 代謝方面

2.1 對胰島細胞的影響

FAM3B／PANDER 主要表達于胰島A 細胞和B 細胞［17-18］。葡萄糖、游離脂肪酸和促炎細胞因子能有效誘導胰腺B 細胞中FAM3B 基因的表達［19-22］。而過表達的FAM3B 能誘導胰腺A 細胞和B 細胞凋亡［23］。FAM3B 在胰島B 細胞中有調節或促進胰島素分泌的潛在作用［24］。FAM3B 在調節胰島B 細胞功能中具有雙重作用，即促進生理條件下的胰島素分泌，而異常升高的FAM3B 在胰島素抵抗條件下會對胰腺B 細胞功能產生危害［25］。

圖1 FAM3B 相關p53 信號通路調控機制Fig.1 Regulation mechanism of FAM3B related p53 signaling pathway

2.2 對葡萄糖代謝和2 型糖尿病（T2DM）的影響

MOAK 等［26］建立了純種的FAM3B 基因敲除小鼠，發現其與對照組相比表現出增強的代謝表型，尤其是在葡萄糖耐量方面。ROBERT-COOPERMAN 等［27］發現，胰腺B 細胞過度表達FAM3B 會降低肝p-AMPK 信號傳導，從而減弱胰島素對糖異生的抑制作用。FOXO1 是控制糖異生基因表達和糖異生的關鍵轉錄因子之一，其通過控制肝細胞中兩個關鍵的糖異生基因的表達在調節糖異生中起決定作用［28］。FAM3B 可與FOXO1 結合，FAM3B 的過表達能增強FAM3B-FOXO1 的相互作用，激活FOXO1 以誘導糖原異生基因表達，并促進肝細胞糖異生［29］。控制糖異生是糖尿病治療的重要步驟，因此FAM3B 在治療糖尿病方面有重要前景。

通過對人體內循環FAM3B 水平的研究發現，其與T2DM 密切相關，其中糖化血紅蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FBG）與FAM3B 水平的升高呈中等線性相關［30］。代謝綜合征患者的體內循環FAM3B 水平升高，還可用于預測中國人群患T2DM 的概率［31］。另一項臨床報告證實，代謝綜合征患者血清FAM3B 水平升高，而循環FAM3B水平升高可被視為新發代謝綜合征（MetS）及其進展的預測指標［32］。通過反復自交糖耐量降低的Wistar大鼠可建立T2DM 模型，對其全基因組測序分析發現，FAM3B 與模型大鼠的糖尿病密切相關［33］。而在妊娠期糖尿病（GDM）孕婦血清中的FAM3B 水平明顯高于正常孕婦，且與胰島素、HbA1C水平呈正相關［34］。以上研究表明，FAM3B 能被確定為抗T2DM 的新型治療靶點［35-36］。

3 其他疾病方面

FAM3B 所在人的第21 號染色體上Cbr1-Fam3b是唐氏綜合征關鍵區域之一。研究發現，Cbr1-Fam3b與相關基因作用具有高度復雜性，決定了唐氏綜合征的發育性認知缺陷表型［37-38］。在愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）陽性腫瘤中，FAM3B 的甲基化程度顯著增加［39］。FAM3B 過表達抑制miR -322 -5 表達，促進血管平滑肌細胞（VSMC）增殖和遷移，FAM3B 可能成為治療相關心血管疾病的新靶點［40］。ZHAO 等［41］研究發現，FAM3B 能負向調節肌肉細胞的分化。甲基轉移酶家族成員SETD3 可促進該分化，而miR -322 可抑制SETD3 分化，并對成肌細胞的分化產生負面影響。但FAM3B 可消除miR -322 的抑制作用，并促進肌肉細胞分化。

4 展望

FAM3B 最初在胰腺中被發現，其后，研究者對其與葡萄糖代謝的關系做了大量研究，鑒于其對糖原異生的促進作用，通過抑制其表達，可為T2DM 的治療拓展新方向。后續研究發現，FAM3B 可促進上皮間質化及影響p53 信號通路相關蛋白，在此基礎上探討其病理生理意義，為腫瘤治療提供了潛在的診斷與靶向治療靶點。然而，由于FAM3B 對糖代謝與腫瘤發展等方面的作用及其機制差異巨大，對FAM3B 表達調控機制仍有待進一步研究。此外，FAM3B 對人體脂肪代謝也有一定影響，但缺乏更多明確的認識，繼續研究可能會給心血管疾病治療提供穩定靶點。隨著研究的深入，有望發現FAM3B基因的新功能，拓展對其的認識。