不同促排卵方案治療多囊卵巢綜合征并不孕癥臨床研究*

郭金蓮，王秀美，吳 潔

（1. 南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 海安 226600； 2. 江蘇省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210029）

多囊卵巢綜合征（PCOS）為育齡期女性常見(jiàn)病，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致不孕不育［1-2］。藥物治療是PCOS 的主流治療方式，目前多使用促排卵藥物，但獲得的促排卵效果和妊娠結(jié)局不盡相同［3］。克羅米芬（枸櫞酸氯米芬）為治療PCOS 的一線(xiàn)藥物，可提高排卵率，但存在抗雌激素等藥品不良反應(yīng)，會(huì)阻礙子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，導(dǎo)致妊娠率較低［4］。來(lái)曲唑可彌補(bǔ)這一不足，且安全性更高，半衰期短，對(duì)子宮功能的影響較小，適用于有生育要求的PCOS 患者［5］。本研究中擬通過(guò)優(yōu)化PCOS 并不孕癥患者的促排卵用藥方案，為改善其妊娠結(jié)局提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國(guó)PCOS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；年齡22 ～35 歲；既往身體健康，各臟器功能正常；治療前90 d 內(nèi)未使用促排卵藥物；已婚，有生育需求，性生活正常，男方精液無(wú)異常。本研究經(jīng)南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：生殖系統(tǒng)急慢性炎癥、畸形、腫瘤、梗阻性疾??；生殖系統(tǒng)手術(shù)史；PCOS 既往治療史；性功能障礙；藥物、毒素、射線(xiàn)損害；內(nèi)分泌、免疫、血液系統(tǒng)疾??；長(zhǎng)期使用精神藥品，嚴(yán)重糖尿病，重要臟器功能不全；藥物應(yīng)用禁忌證；認(rèn)知或精神異常，不能配合治療，中途退出研究或失訪(fǎng)等。

病例選擇與分組：選擇南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院婦產(chǎn)科2016 年10 月至2019 年6 月收治的PCOS 并不孕癥患者135 例，按治療方法的不同分為觀(guān)察組、對(duì)照1 組、對(duì)照2 組，各45 例。3 組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 3 組患者一般資料比較（±s，n ＝45）Tab.1 Comparison of the patients′ general data among the three groups（±s，n ＝45）

表1 3 組患者一般資料比較（±s，n ＝45）Tab.1 Comparison of the patients′ general data among the three groups（±s，n ＝45）

組別觀(guān)察組對(duì)照1 組對(duì)照2 組F 值P 值年齡（歲）28.76±4.67 28.74±4.65 28.78±4.69 0.816 0.257體質(zhì)量指數(shù)（kg／m2）23.62±1.24 23.65±1.23 23.60±1.25 0.741 0.283 Rosenfield 評(píng)分（分）9.37±1.58 9.34±1.56 9.36±1.57 0.682 0.347 Ferriman-Gallway毛發(fā)評(píng)分（分）6.49±1.15 6.45±1.17 6.51±1.19 0.504 0.362不孕時(shí)間（年）3.17±0.54 3.18±0.52 3.15±0.55 0.538 0.395

1.2 方法

觀(guān)察組患者于月經(jīng)周期的第5 天，同時(shí)給予枸櫞酸氯米芬片（Medochemie Ltd.，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140688，規(guī)格為每片50 mg）和來(lái)曲唑片（Novartis Pharma Stein AG，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140149，規(guī)格為每片2.5 mg）口服，均每次1 片，每日2 次，連續(xù)治療5 d；月經(jīng)周期第10 天時(shí)使用注射用尿促性素（HMG，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠(chǎng)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023863，規(guī)格為每支75 IU）肌肉注射，每次75 IU，每日1 次，連續(xù)治療5 d；彩超持續(xù)觀(guān)察子宮內(nèi)膜厚度、卵泡發(fā)育情況，評(píng)價(jià)宮頸黏液水平；當(dāng)觀(guān)察到子宮內(nèi)膜容受性良好、優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥18 cm 時(shí)，給予注射用絨促性素（HCG，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠(chǎng)，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020674，規(guī)格為每支1 000 IU），單劑10 000 IU 肌肉注射，指導(dǎo)患者于注射當(dāng)日或次日與配偶進(jìn)行有效性生活。如月經(jīng)周期第12 ～14 天時(shí)彩超檢查最大卵泡直徑＜14 mm，即可判斷該治療周期失敗，停藥后于下1 個(gè)月經(jīng)周期開(kāi)始后按規(guī)范進(jìn)行下一輪治療周期。對(duì)照1 組患者不給予來(lái)曲唑片，對(duì)照2 組患者不給予枸櫞酸氯米芬片，兩組其他治療措施同觀(guān)察組。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

性激素：分別于治療前和首個(gè)治療周期結(jié)束時(shí)，檢測(cè)患者睪酮（T）、雌二醇（E2）和黃體生成素／卵泡刺激素（LH／FSH）值。

促排卵指標(biāo)：首個(gè)治療周期結(jié)束時(shí)，檢測(cè)患者子宮內(nèi)膜厚度、宮頸黏液評(píng)分、成熟卵泡數(shù)和最大卵泡直徑。

妊娠結(jié)局指標(biāo)：首個(gè)治療周期結(jié)束時(shí)，統(tǒng)計(jì)3 組患者治療后臨床妊娠、生化妊娠、卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生和早期流產(chǎn)等情況。

不良反應(yīng)：觀(guān)察治療期間患者惡心嘔吐、潮熱盜汗、倦怠乏力、腹部不適、視覺(jué)異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2比較。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2 至表5。3 組患者的不良反應(yīng)均為輕度，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解，未發(fā)生藥物過(guò)敏、肝腎功能損害和粒細(xì)胞缺乏等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表2 3 組患者性激素水平比較（±s，n ＝45）Tab.2 Comparison of sex hormone levels among the three groups（±s，n ＝45）

表2 3 組患者性激素水平比較（±s，n ＝45）Tab.2 Comparison of sex hormone levels among the three groups（±s，n ＝45）

注：與對(duì)照1 組或?qū)φ? 組比較，*P ＜0.05。表3 和表4 同。Note: Compared with those in the control group Ⅰor the control group Ⅱ, *P ＜0.05,as well as Tab.3 and Tab.4.

組別T（nmol／L） E2（pg／mL） LH／FSH觀(guān)察組對(duì)照1 組對(duì)照2 組治療前2.83±0.64 2.85±0.63 2.84±0.65治療后1.35±0.42*1.58±0.47 1.64±0.49治療前138.47±26.19 139.36±26.25 139.53±26.28治療后624.31±45.73*561.67±41.28 546.24±40.49治療前2.26±0.54 2.23±0.52 2.25±0.55治療后1.28±0.32*1.46±0.37 1.41±0.36

表3 3 組患者首個(gè)治療周期后促排卵指標(biāo)比較（±s，n ＝45）Tab.3 Comparison of ovulation induction indexes among the three groups after the first treatment cycle（±s，n ＝45）

表3 3 組患者首個(gè)治療周期后促排卵指標(biāo)比較（±s，n ＝45）Tab.3 Comparison of ovulation induction indexes among the three groups after the first treatment cycle（±s，n ＝45）

子宮內(nèi)膜厚度（mm）9.57±1.24*7.49±1.06 7.62±1.13宮頸黏液評(píng)分（分）12.54±2.36*10.95±2.08 11.28±2.17成熟卵泡數(shù)（個(gè)）1.85±0.33*1.71±0.31 1.68±0.28最大卵泡直徑（mm）19.86±2.27*18.27±2.16 18.04±2.13組別觀(guān)察組對(duì)照1 組對(duì)照2 組

表4 3 組患者首個(gè)治療周期后妊娠結(jié)局指標(biāo)比較［例（%），n ＝45］Tab.4 Comparison of pregnancy outcome indexes among the three groups after the first treatment cycle ［case（%），n ＝45］

表5 3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n ＝45］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions among the three groups［case（%），n ＝45］

3 討論

PCOS 多發(fā)于育齡期女性，月經(jīng)紊亂影響日常生活，排卵異常是導(dǎo)致女性不孕的最重要原因［7］。臨床對(duì)PCOS 患者一般采用生活飲食指導(dǎo)、營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、康復(fù)運(yùn)動(dòng)和調(diào)節(jié)內(nèi)分泌藥物等治療，對(duì)有生育需求的患者則給予不同周期的促排卵藥物治療，調(diào)節(jié)機(jī)體的內(nèi)環(huán)境和性激素水平，提高臨床妊娠率［8］。PCOS 患者多為體內(nèi)高雄激素血癥、LH／FSH 異常升高，雌激素、孕激素水平相對(duì)降低，導(dǎo)致卵泡發(fā)育障礙引發(fā)的稀發(fā)排卵或無(wú)排卵，因此，調(diào)節(jié)PCOS 患者的內(nèi)分泌功能和糾正性激素紊亂，是促進(jìn)PCOS 患者排卵的關(guān)鍵［9］。

克羅米芬可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合內(nèi)源性雌激素受體，阻斷雌激素對(duì)下丘腦的神經(jīng)進(jìn)行負(fù)反饋，促進(jìn)FSH 及LH 的分泌，從而促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟［10］。但克羅米芬的抗雌激素作用增加了優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)目，增加了多胎的機(jī)會(huì)；使宮頸黏液變得更黏稠，降低了宮頸黏液評(píng)分及精子的穿透能力；其與子宮內(nèi)膜靶細(xì)胞雌激素受體的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，影響宮內(nèi)腺體的發(fā)育和胚泡著床，降低臨床妊娠率［11］。本研究中，與對(duì)照2 組比較，對(duì)照1 組患者的子宮內(nèi)膜厚度和宮頸黏液評(píng)分略低，成熟卵泡數(shù)略多，最大卵泡直徑略大，OHSS 發(fā)生率和早期流產(chǎn)率略高。

來(lái)曲唑?yàn)樘禺愋孕奂に胤枷慊敢种苿?，通過(guò)抑制其酶結(jié)合位點(diǎn)降低雄激素合成活性，負(fù)反饋于腦垂體的性腺軸，升高血清E2和FSH 等性激素水平，降低LH／FSH，改善促性腺激素的狀態(tài)，促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟，提高臨床妊娠率［12］。其與促性腺激素聯(lián)用，可促進(jìn)子宮內(nèi)膜增厚和子宮螺旋動(dòng)脈的血液灌注量增加，增強(qiáng)子宮的容受性，并能強(qiáng)化優(yōu)勢(shì)卵泡選擇，有效提高臨床妊娠率［13］。來(lái)曲唑的作用機(jī)制是干擾雌激素信號(hào)通路，不會(huì)抑制雌激素受體，在增加子宮內(nèi)膜厚度的同時(shí)，促進(jìn)胚胎著床發(fā)育；還能增加宮頸黏液的分泌量，并使之變稀薄，改善宮頸黏液性狀，為精子的穿透提供良好條件，從而提高受孕成功率［9］。鄧思［14］研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)曲唑的半衰期較短，代謝產(chǎn)物無(wú)藥理作用，且可通過(guò)腎臟排泄，無(wú)器官毒性；不會(huì)持久刺激FSH 的分泌，避免了更多成熟卵泡的發(fā)育，降低了多胎妊娠和OHSS 發(fā)生率。這與本研究結(jié)果一致。

克羅米芬直接競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性雌激素抗體，同時(shí)增加子宮螺旋動(dòng)脈血流阻力，升高搏動(dòng)指數(shù)，降低子宮內(nèi)膜容受性和宮頸黏液評(píng)分，促排卵效果優(yōu)于來(lái)曲唑［15］。來(lái)曲唑?qū)Υ萍に厥荏w無(wú)抑制作用，在服藥后排卵前期的E2水平多波動(dòng)不大，對(duì)子宮內(nèi)膜形態(tài)無(wú)影響［16］。兩藥聯(lián)用時(shí)，可通過(guò)抑制雌激素受體和干擾雌激素信號(hào)兩條通路來(lái)更好地調(diào)節(jié)性激素水平，阻斷對(duì)腦垂體的FSH 的負(fù)反饋機(jī)制，促進(jìn)FSH 的分泌，升高雌激素水平，促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟。聯(lián)合用藥可顯著提高子宮螺旋動(dòng)脈的血液灌注量，增加子宮的容受性，改善宮頸黏液評(píng)分，利于精子穿透和受精卵著床［17］。來(lái)曲唑治療患者排單卵概率較大，聯(lián)合用藥可降低克羅米芬的成熟卵泡數(shù)量較多引發(fā)多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，降低流產(chǎn)率，保障患者的生命健康［18］。本研究中，與2 個(gè)對(duì)照組比較，觀(guān)察組患者的性激素水平、促排卵效果和臨床受孕率等指標(biāo)均顯著升高，妊娠結(jié)局明顯改善，減少了治療周期，降低了臨床用藥量，避免了長(zhǎng)期大量用藥帶來(lái)的性激素水平紊亂等藥品不良反應(yīng)［19］。安全性方面，3 組的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。

綜上所述，克羅米芬與來(lái)曲唑聯(lián)用可調(diào)節(jié)PCOS 并不孕癥患者體內(nèi)的性激素水平，提高排卵效果，改善子宮和宮頸條件，提高臨床妊娠率，改善妊娠結(jié)局。但本研究的樣本量較小，臨床病例的篩選方法、對(duì)患者的個(gè)體和性生活差異等研究有待改進(jìn)。實(shí)際工作中，應(yīng)根據(jù)患者的生殖系統(tǒng)條件、生育需求、性激素水平和藥物干預(yù)效果權(quán)衡利弊，合理使用促排卵藥物治療。