尼莫地平用于基底節(jié)區(qū)高血壓腦出血開顱血腫清除術(shù)后臨床研究*

李 嘉，王全力，劉亞坤，湯 數(shù)，王長青

（河北省唐山市協(xié)和醫(yī)院，河北 唐山 063000）

高血壓腦出血是顱腦外科常見出血性疾病，是高血壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，常發(fā)生于中老年患者，具有發(fā)病急促，進(jìn)展快，病死率、致殘率均較高等臨床特點，臨床危害大［1］。本病易發(fā)于基底節(jié)區(qū)［2］，治療原則是盡早清除出血部位的血腫塊，盡快恢復(fù)顱內(nèi)神經(jīng)功能，降低致殘率、致死率。目前常用的手術(shù)方法開顱血腫清除術(shù)能較好地清除基底節(jié)區(qū)的出血腫塊，效果較好［3］。但對于高血壓腦出血患者，手術(shù)治療僅能清除顱內(nèi)血腫塊，對于顱內(nèi)神經(jīng)功能的損傷尚無明顯逆轉(zhuǎn)作用。高血壓腦出血的血腫塊壓迫神經(jīng)造成的神經(jīng)功能損傷將嚴(yán)重影響預(yù)后，使患者術(shù)后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、昏迷及其他神經(jīng)功能缺損癥狀［4］，故在開顱血腫清除術(shù)后仍需給予相應(yīng)輔助治療。尼莫地平屬腦血管平滑肌鈣拮抗劑，具有逆轉(zhuǎn)腦血管痙攣、改善腦血流及增加腦部組織供血的作用，臨床廣泛用于改善高血壓腦出血患者的血液循環(huán)［5］。本研究中探討了尼莫地平用于基底節(jié)區(qū)高血壓腦出血開顱血腫清除術(shù)后的臨床療效，以及對患者神經(jīng)功能的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國腦出血診治指南》（2014）［6］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)CT 檢查確診；血腫位于基底節(jié)區(qū)；出血量30 ～100 mL；具有開顱血腫清除術(shù)的手術(shù)治療指征，并能耐受本研究的手術(shù)治療方式；對本研究擬用藥物無過敏反應(yīng)和禁忌證。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因所致腦出血；病灶不在基底節(jié)區(qū)；腦疝、腦卒中、顱內(nèi)動脈瘤、動脈血管畸形等顱內(nèi)疾病；凝血功能障礙；原發(fā)性神經(jīng)功能損傷、認(rèn)知功能障礙、精神狀態(tài)異常。

脫落／剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途自愿退出本研究；隨訪期間失訪；未按本研究治療方案進(jìn)行藥物治療；檢測結(jié)果缺失或不完整，不能進(jìn)行療效評估。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2018 年2 月至2020 年2 月收治的基底節(jié)區(qū)高血壓腦出血患者95 例，隨機(jī)分為觀察組（47 例）和對照組（48 例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

1.2 方法

兩組患者均予開顱血腫清除術(shù)治療：全身靜脈麻醉，術(shù)前經(jīng)顱腦CT 確認(rèn)出血部位，在血腫部位額顳部去骨瓣，大小約為6 cm×7 cm，剝離硬腦膜，根據(jù)CT 影像資料選擇非功能區(qū)血腫離皮層最近處，準(zhǔn)確定位，在皮質(zhì)處切開約3 cm，沿穿刺隧道進(jìn)入血腫腔，清除血腫，徹底止血后，創(chuàng)腔置管引流，減壓縫合硬腦膜，根據(jù)顱壓情況決定是否保留骨瓣；術(shù)后常規(guī)予抗感染、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、腦保護(hù)、補(bǔ)液等基礎(chǔ)治療手段干預(yù)，并予苯磺酸氨氯地平、纈沙坦、依那普利控制血壓。觀察組患者加用尼莫地平注射液（山東新華制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950226，規(guī)格為每支10 mL ∶2 mg）10mg，加入250mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，30min 內(nèi)滴完，每日1 次；連續(xù)1 周后改用尼莫地平片（湖南百草制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H43020645，規(guī)格為每片30 mg）口服，每次60 mg，每日2 次，連續(xù)治療3 周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

神經(jīng)功能評分：分別于治療前后1 d 采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估患者的神經(jīng)功能，該量表共11 項，滿分42 分，分值越高表明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。采用格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）評分評估患者的昏迷程度，滿分15 分，分值越高表明意識越清楚。采用蒙特利爾認(rèn)知功能評分（MoCA）量表評估患者的認(rèn)知功能，滿分30 分，分值越高表明認(rèn)知功能越好。

血清學(xué)指標(biāo)：分別于治療前后1 d 采集患者清晨空腹肘靜脈血各約3 mL，置抗凝管，5 000 r／min 離心5 min，分離，得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法、以Infinite F50型多功能酶標(biāo)儀檢測患者的脂質(zhì)過氧化物（LPO）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S-100β 蛋白水平，檢測試劑盒均購于德國Merck 公司，操作步驟嚴(yán)格按儀器操作規(guī)程和試劑盒說明書進(jìn)行。

腦血流動力學(xué)參數(shù)：分別于治療前后1 d，采用CLS-6000 型彩色多普勒超聲診斷儀（深圳迪瑞醫(yī)療科技有限公司）檢測腦血流動力學(xué)參數(shù)，包括頸總動脈血流量（Q）、血流速率（V）、血流外周阻力（R）。

療效判定［7］：顯效，臨床癥狀消失，NIHSS 評分降幅＞80%；有效，癥狀顯著改善，NIHSS 評分降幅50% ～80%；無效，癥狀均未改善，NIHSS 評分降幅＜50%。總有效＝顯效+有效。

安全性：觀察治療期間患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)為α ＝0.05（雙側(cè)），P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表6。

3 討論

高血壓腦出血發(fā)病后30 min 即可形成血腫，5 ～7 h血腫形成完全，并開始以急性占位的方式及產(chǎn)生血腫代謝產(chǎn)物加劇對腦組織的損傷［8］，應(yīng)盡早清除血腫塊，降低顱內(nèi)壓，以降低對顱內(nèi)神經(jīng)組織的壓迫性損傷。開顱血腫清除術(shù)可迅速降低顱內(nèi)高壓，減少血腫塊對顱內(nèi)神經(jīng)的壓迫性損傷。但已損傷顱內(nèi)神經(jīng)功能組織的患者術(shù)后無法自行恢復(fù)神經(jīng)功能，仍需給予相應(yīng)藥物治療［9］。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者神經(jīng)功能評分比較（±s，分）Tab.3 Comparison of neurological function scores between the two groups（±s，point）

表3 兩組患者神經(jīng)功能評分比較（±s，分）Tab.3 Comparison of neurological function scores between the two groups（±s，point）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4 和表5 同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

組別NIHSS 評分 GCS 評分 MoCA 評分觀察組（n ＝47）對照組（n ＝48）t 值P 值治療前16.11±3.97 15.32±3.85 0.985 0.327治療后5.45±1.97*7.89±2.18*5.720 0.000治療前9.11±2.25 9.87±2.68 1.495 0.138治療后13.78±2.98*10.91±2.76*4.872 0.000治療前18.27±3.87 17.34±3.76 1.188 0.238治療后26.23±3.18*23.42±2.90*4.502 0.000

表4 兩組患者血清生化指標(biāo)水平比較（±s）Tab.4 Comparison of serum biochemical indexes between the two groups（±s）

表4 兩組患者血清生化指標(biāo)水平比較（±s）Tab.4 Comparison of serum biochemical indexes between the two groups（±s）

組別LPO（μmol／L） NSE（ng／L） S-100β（ng／L）觀察組（n ＝47）對照組（n ＝48）t 值P 值治療前47.19±5.79 48.22±5.82 0.865 0.389治療后25.98±4.18*29.11±4.78*3.395 0.001治療前71.03±8.90 69.24±8.12 1.024 0.308治療后49.11±6.12*53.42±6.98*3.197 0.002治療前2.98±0.71 3.10±0.80 0.773 0.442治療后1.27±0.48*1.63±0.59*3.258 0.001

表5 兩組患者腦血流動力學(xué)參數(shù)比較（±s）Tab.5 Comparison of cerebral hemodynamic parameters between the two groups（±s）

表5 兩組患者腦血流動力學(xué)參數(shù)比較（±s）Tab.5 Comparison of cerebral hemodynamic parameters between the two groups（±s）

組別Q（cm／m2） V（m／s） R（Pa·s／mL）觀察組（n ＝47）對照組（n ＝48）t 值P 值治療前10.23±2.79 10.69±2.85 0.795 0.429治療后15.87±3.12*13.45±2.98*3.866 0.000治療前7.03±2.36 6.84±2.45 0.385 0.701治療后10.78±2.96*8.89±2.79*3.203 0.002治療前1732.34±298.34 1703.40±310.24 0.463 0.644治療后1390.10±212.04*1501.28±227.38*2.464 0.016

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率比對照組顯著升高，表明尼莫地平的輔助應(yīng)用能提高療效。觀察組患者治療后的NIHSS，GCS，MoCA 評分均顯著優(yōu)于對照組。表明尼莫地平的輔助應(yīng)用能改善神經(jīng)功能缺損癥狀。尼莫地平可選擇性地作用于腦血管平滑肌的鈣離子通道，抑制鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而減輕腦內(nèi)細(xì)胞的鈣離子超載，減少腦細(xì)胞凋亡，提高腦組織對缺血缺氧的耐受性；還可擴(kuò)張顱內(nèi)微小血管和痙攣血管，恢復(fù)腦內(nèi)血流灌注，減輕缺血缺氧對大腦的損傷，恢復(fù)腦內(nèi)神經(jīng)功能［10］。

NSE 和S-100β 蛋白均為神經(jīng)細(xì)胞損傷的特異性指標(biāo)，其中NSE 為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的可溶性胞漿蛋白，S-100β 蛋白是大腦膠質(zhì)細(xì)胞分泌的鈣結(jié)合蛋白。在正常生理情況下，NSE 和S-100β 均處于較低水平，神經(jīng)系統(tǒng)損傷時會引起NSE 和S-100β 水平的升高。本研究中，觀察組治療后的NSE 和S-100β 水平均顯著低于對照組，表明尼莫地平的輔助應(yīng)用改善了機(jī)體的顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的程度［11］。LPO 在維持氧自由基反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)平衡狀態(tài)中發(fā)揮重要作用，這種平衡狀態(tài)一旦被打破，會導(dǎo)致LPO 水平上升，形成氧自由基連鎖反應(yīng)，造成機(jī)體神經(jīng)、組織、器官等的損傷。尼莫地平通過作用于機(jī)體抑制腦細(xì)胞氧自由基的產(chǎn)生，以及減弱黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，從而減少氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，降低LPO 水平［12］。在腦部血流動力學(xué)參數(shù)對比中，觀察組患者頸總動脈血流量及流速均顯著高于對照組，血流阻力顯著低于對照組，表明尼莫地平的輔助應(yīng)用能改善患者的腦血流循環(huán)狀態(tài)，這與尼莫地平能擴(kuò)張腦部微小血管和痙攣血管，恢復(fù)腦部血流灌注，改善腦血流，增加側(cè)支循環(huán)的供血等密切相關(guān)［13］。治療安全性方面，觀察組加用尼莫地平治療后，不良反應(yīng)發(fā)生率未顯著增加。

綜上所述，尼莫地平用于基底節(jié)區(qū)高血壓腦出血開顱血腫清除術(shù)后，能改善患者的神經(jīng)功能，降低相關(guān)細(xì)胞因子水平，改善其腦血流動力學(xué)參數(shù)。