安羅替尼聯合化療治療非小細胞肺癌的效果及安全性

王曉舟 李洪石 于 溪 王梓瑛 赫麗杰

遼寧省人民醫院腫瘤一科（放療科），遼寧沈陽 110016

肺癌是一種常見的惡性腫瘤，發病率和死亡率高，治療難度較大[1]。通常肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC 約占肺癌的80%[2]。由于NSCLC患者早期無特異性，因此發現時已經處于晚期，或者已經發生遠處腦轉移[3]。NSCLC的治療通常以化療為主，盡可能延長患者生存期和改善患者生存質量[4]。目前靶向治療迅速發展，近年來酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）得到廣泛關注，在臨床上取得較好的治療效果[5]。安羅替尼是一種由我國自主研發的多靶點TKI[6]，可通過有效抑制成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、血管內皮生長因子受體（vasular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板源性生長因子受體（platelet-derived growth factor receptors，PDGFR）以及c-Kit 等激酶，進而抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管形成，達到抑制腫瘤進展的目的[7]。目前，安羅替尼在肺癌、肝癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌以及軟組織肉瘤[8-12]等多種惡性腫瘤中表現出良好的抗腫瘤作用。但是目前關于安羅替尼聯合化療治療NSCLC的研究較少，因此本研究對選取的57例NSCLC患者進行治療，探討安羅替尼聯合化療治療NSCLC的效果及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月～2019年1月經遼寧省人民醫院腫瘤一科確診的57例晚期NSCLC（三線）患者作為研究對象，采用隨機數字表法將患者分為觀察組（29例）和對照組（28例）。觀察組中，男18例，女11例；年齡43～75歲，平均（59.90±8.50）歲。對照組中，男18例，女10例；年齡38～73歲，平均（55.61±10.45）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①經病理學確診為晚期NSCLC，并且存在可測量的病灶；②EGFR 基因檢測為陰性；③預期生存期超過2個月；④體力狀況（ECOG）評分0～1分；⑤治療前血常規及肝腎功能正常。排除標準：①小細胞肺癌患者以及NSCLC 和小細胞肺癌混合的肺癌患者；②經EGFR、ALK、ROS-1 突變基因檢測陽性；③中央型有空腔的肺鱗癌患者或存在大量咳血（＞50 mL/d）的NSCLC患者；④既往有其他抗血管生成治療的應用史，有藥物過敏史；⑤嚴重肝腎功能不全患者；⑥有意識障礙和精神異常的患者。患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

對照組進行常規化療及對癥治療，具體如下。第1天和第8天靜脈滴注1000 mg/m2吉西他濱（江蘇豪森藥業集團有限公司，生產批號：180303），第1～3天靜脈滴注75 mg/m2順鉑（百時美施貴寶公司，生產批號：7k0225B02）。

觀察組在常規化療的基礎上，給予患者口服鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業集團股份有限公司，生產批號：20180003），12 mg/（次·d），連續服藥2周，停藥1周，3周為1個治療周期，第6周對療效進行評估。同時進行相應的止痛和營養支持，定期復查血常規、尿常規以及肝腎功能。患者病情得到控制，同時不良反應耐受良好時可繼續用藥，若出現Ⅲ級不良反應，將藥量減少為10 mg/（次·d）。若出現Ⅳ級不良反應，則停藥給予對癥治療，待不良反應降至Ⅲ級以下繼續治療。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察分析兩組患者的臨床療效、生存指標以及不良反應發生情況。

1.3.1 臨床療效判斷標準 根據世界衛生組織（WHO）頒布的實體瘤（包括肺癌）近期療效評價標準[13]。完全緩解（CR）：病灶完全消失，淋巴結短直徑減小并小于10 mm；部分緩解（PR）：病灶最長直徑之和減少，并與基線水平相比減少30%；病情穩定（SD）：介于PR 和疾病進展之間；病情進展（PD）：治療后病灶最長直徑和增加20%或出現一個或多個新病灶。客觀有效率（ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.3.2 生存指標 對患者隨訪16個月，觀察患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。PFS：從開始治療到出現腫瘤進展的時間；OS：從開始治療至因任何原因引起死亡的時間。

1.3.3 不良反應 主要不良反應為肝功能異常，厭食、惡心、嘔吐，白細胞減少，腎功能異常，血小板減少，乏力，腹瀉以及出血。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

兩組患者的ORR 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者的DCR 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 兩組患者生存指標的比較

觀察組患者的PFS 長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；另外，觀察組患者的OS較對照組延長，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組患者不良反應發生情況的比較

兩組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。

表2 兩組患者生存指標的比較（個月，）

表2 兩組患者生存指標的比較（個月，）

組別例數 PFS OS觀察組對照組t值P值29 28 3.59±0.69 2.03±0.47 10.032＜0.001 10.40±2.62 8.12±2.18 3.559 0.001

表3 兩組患者不良反應發生情況的比較[n（%）]

3 討論

NSCLC是一種常見的肺癌類型，通常患者存活期短，預后較差。隨著病情的發展，NSCLC 往往發生腦轉移，嚴重影響患者的生活質量和生命安全。目前研究發現，NSCLC的發病發展過程都與蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）信號通路有關[14]。安羅替尼作為一種多靶點受體TKIs，對多種腫瘤增殖相關激酶均具有抑制活性[15]。安羅替尼給藥方便，作用濃度較低，治療效果良好，同時能增加患者耐受性，具有較好的安全性，因此安羅替尼在抗腫瘤方面具有明顯的優勢。本研究結果顯示，應用安羅替尼聯合化療治療后，與對照組相比，觀察組的DCR 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示安羅替尼聯合化療對NSCLC的病情控制起到積極作用。

已有研究表明，安羅替尼可延長晚期NSCLC患者的OS和PFS[15-17]。本研究結果也顯示，經過安羅替尼聯合化療，觀察組的PFS 長于對照組，OS 亦長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。有文獻利用安羅替尼聯合化療治療晚期軟組織肉瘤，取得良好的治療效果，不良反應也較少[18]。因此，安羅替尼聯合化療可以延長NSCLC患者的生存期。

在NSCLC 化療治療過程中，不良反應也是一個關鍵問題。本研究結果顯示，安羅替尼聯合化療不良反應為肝腎功能異常、厭食惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少、乏力、腹瀉以及出血等，與常規化療比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。這些不良反應主要為Ⅰ～Ⅱ級，經過調整藥量和對癥治療，可顯著緩解。因此，安羅替尼聯合化療治療NSCLC較為安全。

綜上所述，安羅替尼聯合化療治療NSCLC 可有效控制病情發展，延長患者生存期，并且具有較好的安全性，在臨床上可廣泛應用。但是本研究樣本量較少，因此需進一步研究，探討安羅替尼聯合不同化療方案治療NSCLC的價值。