微生態制劑聯合奧美拉唑序貫治療幽門螺旋桿菌陽性消化性潰瘍效果及對患兒丙二醛、轉化生長因子β1蛋白水平和腸道菌群的影響

原 寧，寧 萍

(渭南市婦幼保健院兒科，陜西 渭南 714000)

小兒消化性潰瘍(Peptic ulcer，PU)的發生率雖然低于成年人，但是近年來，其在兒科的檢出率逐漸增高，不及時治療可對患兒的生長發育產生影響[1]。研究發現，幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，HP)感染為小兒PU發生、復發等的重要風險因素，約52.6%～62.9%的PU小兒伴有HP感染[2]。奧美拉唑聯合抗生素為治療HP陽性PU的常用方法，但隨著HP對克拉霉素、甲硝唑等耐藥性的增加，療效逐漸受限。有研究發現，奧美拉唑序貫療法在HP根除率、癥狀緩解率中的效果明顯優于常規療法，近年來，在臨床中的應用有上升趨勢[3]。微生態制劑能夠調控腸道菌群，具有提高機體免疫力，保護胃腸道黏膜的效果，在消化系統疾病的治療中應用廣泛。有研究發現，微生態制劑應用于小兒PU的輔助治療中，能夠有效改善常規療法中產生的腸道失調，并能提高對HP的根除率[4]。目前的研究多集中在常規療法聯合微生態制劑對HP根除的效果，對奧美拉唑序貫療法聯合微生態制劑在HP陽性PU患兒的療效及復發率的影響研究較少。因此，本研究對奧拉美唑序貫療法聯合微生態制劑在HP陽性PU患兒中的療效進行了分析，以為臨床中PU的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年1月至2019年8月我院收治的PU患兒120例，隨機分為序貫組和微生態制劑組，各60例。其中序貫組男37例，女23例；年齡3～14歲，平均(6.13±2.78)歲；胃潰瘍42例，十二指腸潰瘍18例；病程2～9個月，平均(3.57±0.34)個月。微生態制劑組男39例，女21例；年齡3～13歲，平均(6.35±2.54)歲；胃潰瘍44例，十二指腸潰瘍16例；病程1～8個月，平均(3.68±0.41)個月。兩組年齡、疾病種類等資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。患兒及家屬均知情同意本研究，本研究經醫學倫理委員會審核后進行。病例納入標準：①符合PU診斷標準[5]；②經14C尿素呼吸試驗(14C-UBT)，確認HP陽性；③臨床資料完整；④年齡≤14歲。排除標準：①過敏體質；②肝腎功能不全；③近期服用質子泵抑制劑；④治療依從性差；⑤抗HP治療史；⑥合并其他消化系統疾病；⑦不接受隨訪或中途失訪者。

1.2 治療方法

1.2.1 序貫組：使用奧美拉唑序貫療法，第1周：奧美拉唑(國藥準字J20130092，20 mg/片)0.8 mg/(kg·d)、阿莫西林(國藥準字H44021518，250 mg/片)50 mg/(kg·d)，早晚各1次；第2周：奧美拉唑0.8 mg/(kg· d)，克拉霉素(國藥準字H10970216，250 mg/片)15 mg/(kg· d)，甲硝唑(國藥準字H43021796，200 mg/片)20 mg/(kg· d)，早晚各1次。

1.2.2 微生態制劑組：在序貫組的基礎上間隔2 h后使用雙歧桿菌四聯活菌片(國藥準字S20060010，500 mg/片)進行治療，1500 mg/次，3次/d。兩組均連續治療14 d。

1.3 觀察指標 ①療效標準[6]：顯效：患兒癥狀完全消失，潰瘍愈合，炎性指標正常；有效：患兒癥狀明顯改善，潰瘍愈合≥50%，炎性指標明顯改善；無效：患兒癥狀無明顯改善，甚至加重。比較兩組的治療有效率。②血清學指標：采集患兒空腹靜脈血，對兩組治療前后的丙二醛(Malondialdehyde，MDA)、轉化生長因子β1(Transforming growth factor β1protein ，TGF-β1)蛋白水平進行比較，均采用ELISA法進行測定，試劑盒購買自上海臻科生物科技有限公司。③臨床癥狀改善情況：記錄兩組治療后的HP根除率，潰瘍愈合率。對兩組進行至少12個月的隨訪，分析兩組的復發率，隨訪截止時間2020年7月。④腸道菌群：分別于治療前后，收集患兒的糞便2 g，10倍稀釋后進行細菌培養，使用法國梅里埃VITEK 2 Compact 全自動細菌鑒定系統對兩組的代表性菌群分布進行鑒定。代表性菌群包括酵母菌、雙歧桿菌、腸球菌、類桿菌和腸桿菌。各菌群的數量以Lg(CFU/g)表示，分析兩組的定植抗力(B/E)，B/E為雙歧桿菌和腸桿菌的比值。⑤安全性分析：對兩組患兒治療過程中出現的腹瀉、食欲不振、皮疹、便秘、乏力等不良反應進行分析。

2 結 果

2.1 兩組患兒療效比較 微生態制劑組治療顯效42例，有效15例，序貫組治療顯效36例，有效11例，微生態制劑組治療有效率(95.00%)明顯高于序貫組(78.33%，P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒療效比較[例(%)]

2.2 兩組患兒治療前后MDA、TGF-β1比較 治療前，兩組的MDA、TGF-β1水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組的MDA、TGF-β1水平均明顯降低，其中微生態制劑組明顯低于序貫組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療前后MDA、TGF-β1比較

2.3 兩組患兒臨床癥狀改善情況比較 微生態制劑組的復發率明顯低于序貫組，HP根除率和潰瘍愈合率均明顯高于序貫組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒臨床癥狀改善情況比較[例(%)]

2.4 兩組患兒治療前后的腸道菌群變化比較 治療前，兩組的酵母菌、雙歧桿菌、腸球菌、類桿菌、腸桿菌和B/E比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，序貫組的雙歧桿菌、腸球菌、類桿菌和B/E均明顯降低，腸桿菌明顯上升(P<0.05)，酵母菌與治療前相比，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，微生態制劑組雙歧桿菌、類桿菌和B/E明顯降低(均P<0.05)，酵母菌、腸球菌和腸桿菌與治療前相比，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，微生態制劑組雙歧桿菌、腸球菌、類桿菌和B/E均明顯高于序貫組，腸桿菌明顯低于序貫組(均P<0.05)，兩組酵母菌比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患兒治療前后的腸道菌群變化比較

2.5 兩組患兒不良反應比較 序貫組腹瀉8例，乏力3例，食欲不振2例，不良反應發生率21.67%(13/60)。微生態制劑組腹瀉2例，乏力1例，食欲不振1例，不良反應發生率6.67%(4/60)。微生態制劑組不良反應發生率明顯低于序貫組(P<0.05)。

3 討 論

PU患兒在臨床中常表現為腹痛、嘔吐、反酸、食欲減退等癥狀，不及時治療可引起腸梗阻、消化道穿孔等的發生，嚴重影響患兒的生長發育[7]。目前認為，PU的發生原因較為復雜，其中HP感染為PU發生的重要因素，并可能介導PU治療后的復發[8]。奧美拉唑序貫療法為對HP陽性PU治療的常用方法，HP清除率高于常規三聯療法，然而雖然前期阿莫西林的應用明顯降低了細菌負荷量，提高了病原菌對克拉霉素的敏感性，但是該療法仍會增加腸道菌群失調、胃腸功能紊亂的風險，且HP根除率提高有限[9-10]。此外，小兒的消化道和免疫功能尚未發育完全，可使不良反應進一步增加。有研究發現，微生態制劑應用于PU的治療中，具有改善腸道菌群，提高治療安全性等多重效果，但目前尚缺乏奧美拉唑序貫療法聯合微生態制劑在HP陽性PU患兒中的療效分析[11-12]。

本研究發現，微生態制劑組對HP陽性PU患兒的治療有效率明顯更優，這可能是由于雙歧桿菌四聯活菌片為兒科常用的微生態制劑，雙歧桿菌、糞腸球菌等為其主要有效成分，被機體吸收后，可有助于對腸道菌群的調控，對病原菌增殖產生阻礙效果，同時有助于腸道菌群紊亂的減輕，促進了治療效果的提升[13]。

氧化應激反應和炎癥反應在PU的發生發展中具有重要作用，MDA為衡量機體氧化應激反應的重要標志物，TGF-β1能夠反映機體炎癥反應嚴重程度[14]。本研究發現，治療后，微生態制劑組的MDA、TGF-β1下降更明顯，且HP清除率和潰瘍愈合率更佳，這可能是由于雙歧桿菌四聯活菌片能夠有效抑制HP尿素酶的活性，對HP在胃黏膜的定植、黏附等生理過程產生良好的阻礙效果，使應激反應和炎癥反應下降，HP清除率提高[15]。此外，雙歧桿菌四聯活菌片內雙歧桿菌可促進胃部碳水化合物的分解，使胃部pH下降，減少致病菌的增殖。糞腸球菌能夠促進抗炎因子的分泌，使機體免疫力增強，進而使其機體炎癥反應進一步下降，HP清除率提高[16]。微生態制劑組治療后的復發率明顯低于序貫組，可能是由于微生態制劑組HP清除率更高等因素相關，具體機制還需進一步研究。

本研究顯示，治療后，兩組患兒的腸道菌群發生一定改變，B/E明顯降低，但微生態制劑組明顯優于序貫組，提示奧美拉唑序貫療法可影響患兒腸道菌群的穩定性，聯合應用微生態制劑有助于維持PU患兒腸道菌群的穩定性。這可能是由于序貫療法中抗生素的使用使腸道菌群中部分對抗生素敏感的雙歧桿菌等厭氧菌群下降，而腸桿菌等大量增殖，B/E發生改變[17]。同時，抗生素的使用還可增加耐藥菌株的數量，使療效降低。奧拉美唑的使用使胃酸分泌減少，胃腸道屏障功能受到影響，使病原菌感染的風險上升，腸道正常菌群進一步受到影響[18]。聯合應用微生態制劑下，可補充腸道有益菌群，減少耐藥菌的增殖，維持腸道菌群的均衡。也有研究發現，雙歧桿菌四聯活菌片中糞腸球菌可提高機體免疫力，芽孢桿菌能夠在機體內產生缺氧環境，有助于厭氧菌的增殖，進而使腸道菌群的穩定性進一步提高[19]。

本研究發現，聯合應用微生態制劑下，患兒的不良反應發生率明顯較低，這可能是由于雙歧桿菌四聯活菌片能夠平衡腸道菌群，同時，其經機體代謝后產生的有機酸，還可促進胃腸道的蠕動，進而使有害菌及其代謝產物水平下降，降低了不良反應發生率[20]。

綜上所述，奧美拉唑序貫療法聯合微生態制劑治療HP陽性PU，療效確切，能夠有效減輕機體炎癥反應，促進HP的根除，降低復發率，維持腸道菌群的平衡，且安全性好，值得推廣。