性激素結合球蛋白水平與多囊卵巢綜合征合并不孕癥患者黃體期短效促性腺激素釋放激素激動劑長方案助孕結局相關性分析

任 娟，茍 江

(西安市人民醫院 西安市第四醫院生殖醫學中心，陜西 西安 710004)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovarian syndrome，PCOS)是婦科常見的內分泌性疾病，主要表現為稀發性排卵或無排卵，是導致育齡期女性無排卵性不孕的重要原因之一[1-2]。目前關于PCOS具體發病機制尚未完全明確，多數學者認為它是由多種因素共同作用所致的綜合征[3]。性激素結合球蛋白(Sex hormone binding globulin，SHBG)是一種能特異性結合、轉運性激素的載體蛋白，可通過調控17β-雌二醇和睪酮(Testosterone，T)等的代謝清除率，調節機體內游離性激素濃度[4]。且越來越多研究證實，低水平SHBG與PCOS發生、臨床特征及病情進展等過程密切相關，并提議將其應用在PCOS患者疾病診斷及預后預測中[5-6]。育齡女性體內T和黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)異常升高，會造成卵泡閉鎖，過早黃素化，導致卵子受精率和卵裂率下降。PCOS患者采用黃體期短效促性腺激素釋放激素激動劑(Gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)長方案不僅能減少促排卵藥物用量、縮短用藥時間，降低診療費用，且能很好調節內源性LH分泌，改善子宮內膜容受性，保證滿意的妊娠結局[7]。血清SHBG水平與PCOS患者排卵功能障礙有關，但關于不同SHBG水平對PCOS患者黃體期短效GnRH-a長方案助孕結果影響的報道較罕見。鑒于此，本研究就不同SHBG水平對PCOS患者黃體期短效GnRH-a長方案助孕結局的影響進行觀察分析，以期為提高PCOS所致不孕患者助孕結局提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年4月至2019年10月在本院接受體外受精-胚胎移植(In vitro fertilization- embryo transfer，IVF-ET)治療的PCOS不孕癥患者164例為研究對象。病例納入標準：①符合2003年鹿特丹聯合修訂的PCOS診斷標準，且合并不孕[8]；②年齡≤40歲，且夫妻雙方染色體正常；③首次自愿接受IVF-ET助孕治療，且選用黃體期短效GnRH-a長方案；④治療依從性良好。排除標準：①男性原因所致不孕；②重度宮腔粘連，子宮內膜異位癥或卵巢、子宮、輸卵管等先天性發育畸形；③合并其他內分泌疾病；④合并其他輔助生殖禁忌證。依據血清SHBG水平，將納入者分為正常水平組(SHBG水平≥18 nmol/L，93例)和低水平組(SHBG水平<18 nmol/L，71例)。正常水平組患者年齡25～39歲，平均(28.63±4.96)歲；體重指數(Body Mass Index，BMI)16.59～34.96 kg/m2，平均(24.54±4.01)kg/m2；不孕病程1.25～8.67年，平均(4.31±1.92)年。低水平組患者年齡23～39歲，平均(29.64±4.54)歲；BMI 16.80～35.85 kg/m2，平均(24.73±3.72) kg/m2；不孕病程1.42～8.75年，平均(4.18±1.99)年。兩組患者一般情況比較差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 血清指標測定：自然狀態下，患者月經來潮2～4 d或自然停經50 d以上，抽取其空腹狀態下靜脈血樣，離心分離血清，電化學發光免疫試劑法測定內分泌激素LH、T、卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，FSH)、脫氫表雄酮(Dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS)；酶聯免疫吸附法測定血清SHBG含量，儀器使用分立體式全自動生化分析儀(山東博科生物產業有限公司，型號BK-400)，試劑盒均購自于上海晶抗生物工程有限公司。計算游離雄激素指數(Free Androgen Index，FAI)=[T×100÷SHBG]。

1.2.2 治療方法：兩組均于IVF助孕當月行達英-35預處理，月經周期第5天，服用達英-35(批準文號 J20140114)，1片/d，共21 d，剩余5片時同時皮下注射短效GnRH-a(批準文號H20130797)0.1 mg/d進行垂體降調節，14 d后復查B超和性激素水平，待達到垂體降調節標準 [即子宮內膜厚度≤5 mm、血清LH含量<5 U/L、FSH<5 U/L、雌二醇(Estradiol，E2)<50 pg/ml]時，GnRH-a劑量減半；同時，依據卵泡生長情況，每日給予75～300 U促性腺激素(Gonadotropin，Gn)至人絨毛膜促性腺激素(Human Chorionic Gonadotropin，hCG)注射日，停用Gn后注射6000～10000 IU hCG(批準文號 H44020674)，36 h后經陰道穿刺取卵，取卵后給予黃體支持，進行常規體外受精(In vitro fertilization，IVF)操作，72 h后實施胚胎移植。

1.3 觀察指標 ①統計兩組患者Gn啟動劑量、總劑量、Gn天數、hCG日E2和LH水平；②統計獲卵數、成熟卵母細胞數(Metaphase Ⅱ，MⅡ)卵數、受精卵數、卵裂數、優胚數、可移植胚胎數；③統計兩組胚胎著床率、臨床妊娠率和流產率。

2 結 果

2.1 兩組患者基礎內分泌激素水平比較 與正常水平組比，低水平組患者基礎內分泌激素LH、T、黃體生成素/卵泡刺激素(LH/FSH)、DHEAS和FAI水平均明顯升高(均P<0.05)；但兩組FSH水平間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基礎內分泌激素水平比較

2.2 兩組患者黃體期短效GnRH-a長方案促排卵治療效果比較 與正常水平組比，低水平組患者Gn啟動劑量、總劑量明顯增加，Gn使用時間明顯延長，hCG日血清激素E2表達水平明顯下降(均P<0.01)，LH水平明顯升高(P<0.05)；獲卵數、MⅡ卵數、受精卵數、卵裂數、優質胚胎數、可移植胚胎數明顯減少(均P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者黃體期短效GnRH-a長方案促排卵治療效果比較

續表

2.3 兩組患者臨床妊娠結局比較 與正常水平組比，低水平組患者胚胎著床率和臨床妊娠率明顯下降，流產率明顯增大(P<0.05)。

3 討 論

PCOS是育齡期女性發病率較高的內分泌疾病，發病率在育齡期女性中占比甚至高達10%[9]。PCOS不僅影響女性代謝，誘發肥胖[10]、2型糖尿病[11]、血脂異常[12]；而且影響育齡期女性生殖系統功能，導致不孕。PCOS合并不孕癥臨床主要表現為月經稀發、閉經、高雄激素血癥等[13]。借助IVF-ET技術完成妊娠，是臨床幫助有生育需求的PCOS合并不孕患者實現生育需求的終極途徑。但因PCOS患者內分泌功能紊亂，導致其子宮內膜容受性差，卵子質量欠佳，輔助生殖成功率低[14]。控制性促排卵雖能獲得適當數量高質量MⅡ卵數，但因PCOS患者卵巢高反應促排時易誘發卵巢過度刺激綜合征(OHSS)等并發癥，降低患者治療體驗。人工合成的高效GnRH-a作用機體，初期能刺激促性腺激素的釋放，后期則可與垂體GnRH受體競爭性結合，抑制促性腺激素釋放。與長效GnRH-a相比，短效GnRH-a藥物半衰期短，垂體脫敏功能恢復快。臨床報道顯示，短效GnRH-a能有效降低hCG日LH水平，防止卵母細胞過早黃素化，提高胚胎質量[15]。

同時，臨床在PCOS合并不孕癥的IVF-ET助孕治療研究中發現，與非PCOS不孕癥患者相比，PCOS合并不孕癥患者促排過程中Gn啟動劑量低，Gn總量少，Gn用時延長，獲取胚胎質量相對較差，早期自然流產率高，總體助孕結局不夠理想[16]。SHBG是結合、轉運雄性激素蛋白分子，可通過調控17β-雌二醇和睪酮(Testosterone，T)等的代謝清除率，調節機體內游離性激素濃度。以往報道顯示，PCOS患者體內SHBG表達水平下降[4]。本研究數據分析顯示，低水平SHBG患者血清基礎內分泌激素LH、T、LH/FSH、DHEAS和FAI水平顯著高于正常水平組，與以往相關報道結果相吻合[17-18]。表明，PCOS合并不孕癥患者體內SHBG水平與其內分泌功能紊亂密切相關。在促排卵方面，與正常水平組比，低水平組患者Gn啟動劑量、總劑量明顯增加，Gn使用時間明顯延長，hCG日血清激素E2水平明顯下降，LH水平明顯升高；獲卵數、MⅡ卵數、受精卵數、卵裂數、優質胚胎數、可移植胚胎數明顯減少，胚胎著床率和臨床妊娠率下降，流產率明顯增大。表明，低水平SHBG表達可預測促排卵治療和IVF-ET助孕結局。臨床分析導致這一差異的原因可能在于，正常情況下，機體血液循環中約90%T與肝臟合成的SHBG結合存在，僅2%游離雄激素具有生物活性功能。PCOS患者體內內分泌激素異常表達的內環境刺激卵泡細胞，導致其雄激素分泌過量，且在較高水平胰島素和LH刺激下，肝臟合成分泌SHBG的作用受到抑制，從而導致機體內游離雄激素水平升高，后者抑制卵泡生長，影響優勢卵泡成熟，最終影響胚胎質量和妊娠結局[19-20]。以往研究指出，PCOS合并不孕患者IVF-ET流產與高雄激素血癥和胰島素抵抗等有關。SHBG下降，血清游離雄激素水平升高，后者進一步促進子宮內膜局部與孕激素受體(Progesterone receptor，PR)具有相似功能的雄激素受體(Androgen receptor，AR)表達，抑制av133整合素表達，降低子宮內膜容受性，從而影響胚胎著床，增加早期流產風險[21]。

綜上所述，SHBG水平與PCOS合并不孕癥患者機體內分泌激素異常表達密切相關。PCOS合并不孕癥患者體內SHBG水平越低，短效GnRH-a長方案促排卵Gn用量越多，用時越長，且優質胚胎率越低，患者IVF-ET助孕效果越差。