補腎活血藥治療骨質疏松癥的研究進展

游翔宇，王想福，葉丙霖，陳偉國，趙恒，張萬乾

(1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050)

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是骨代謝失衡導致的以骨量減少、骨脆性增加和易骨折為特征的全身性疾病，其病理特點主要有骨小梁數目減少、骨微結構退化、骨強度和骨密度降低等。目前治療OP的常用藥物主要包括促進骨形成藥(鈣劑、維生素D、甲狀旁腺激素、他汀類藥物)、抑制骨吸收藥(雙膦酸鹽類藥物、雌激素、降鈣素)和具有雙重調節作用的藥物(鍶鹽)。但應用這些藥物進行抗OP治療的風險尚無定論。OP在中醫學中屬“骨痿”“骨痹”的范疇，其發生與腎密切相關。《素問·痿論篇》曰：“腎主身之骨髓。”《素問·六節藏象論篇》曰：“腎者，主蟄……其華在發，其充在骨。”腎虛元氣不足，肢體失于濡養，氣不足則運血無力、瘀血阻絡。中醫學認為OP的病因病機主要為腎虛血瘀，臨床應用補腎活血藥治療OP取得了顯著的療效。雖然關于補腎活血藥治療OP作用機制的研究有很多，但具體機制目前仍不明確。本文從應用現狀和作用機制兩個方面，對補腎活血藥治療OP的研究進展進行了綜述。

1 補腎活血藥治療OP的應用現狀

1.1 單味藥物的應用具有補腎、活血功效的中藥，如杜仲、淫羊藿、骨碎補和丹參等，對防治OP有一定作用。研究表明，淫羊藿對促進骨髓間充質干細胞(bone mesenchymal stem cells，BMSCs)向成骨細胞分化作用顯著[1]。單味中藥治療OP雖有一定的效果，但由于藥性單一，臨床療效并不穩定。故臨床應用單味中藥防治OP并不多見。由于種種原因，現有的關于單味補腎、活血中藥防治OP的機制研究大多停留在動物實驗階段[2-3]，且研究結果難以與復方的作用機制研究有效結合。

1.2 復方藥物的應用在我國古代就有應用補腎、活血藥物組方治療OP的相關記載，且療效顯著。現代醫療技術的發展，極大地促進了補腎活血復方在防治OP中的推廣和應用。骨質疏松性骨折是OP的嚴重并發癥之一，臨床常規處理以促進骨折愈合和減少并發癥為主，然而治療中存在骨折愈合緩慢、疼痛和腫脹消除不明顯，甚至血栓形成等問題，對患者的生活質量造成極大的影響。但在常規治療的基礎上加用補腎活血方藥，可以顯著縮短骨折愈合時間、降低并發癥的發生率。陳偉國等[4]應用二仙湯聯合經皮球囊擴張椎體后凸成形術治療絕經后骨質疏松性椎體壓縮性骨折，極大地縮短了患者的康復時間。以補腎活血中藥組成的補腎活血方用于OP的治療，療效確切[5-7]。補腎活血復方治療OP具有應用廣泛、療效確切、易于被患者接受和安全性較高等優勢。但由于復方藥物的組成復雜，使得對復方治療OP作用機制的研究相對困難。且由于患者個體的差異，方中藥物的配伍關系也難以做到統一。

2 補腎活血藥治療OP的作用機制

2.1 激活Wnt/β-catenin信號通路Wnt/β-catenin信號通路是Wnt信號傳導通路中的經典通路。Wnt信號可以與低密度脂蛋白受體相關蛋白和卷曲蛋白結合，作用于胞質內的蓬亂蛋白，促進β-catenin的積累，并進入細胞核與核內轉錄因子相互作用調節靶基因的表達，促進成骨細胞形成。研究表明，補腎活血藥物可激活Wnt信號通路，提高β-catenin在細胞內的含量，促進成骨細胞增殖[8]。補腎活血藥還可通過激活Wnt/β-catenin信號通路提升血清中雌二醇、堿性磷酸酶和骨鈣素水平，增強機體成骨能力[9]。王大偉等[10]認為，補腎活血藥可啟動Wnt/β-catenin信號通路，抑制破骨細胞增殖，進而減少骨吸收。

細胞的生長、發育和分化與Wnt/β-catenin信號通路密切相關。β-catenin是Wnt/β-catenin信號通路中最關鍵的成骨因子，也是治療OP的重要作用靶點。因此，促使β-catenin在細胞內生成和累積可能是補腎活血藥治療OP的重要作用機制之一。

2.2 調控BMSCs向成骨細胞分化BMSCs是一種具有分化能力的細胞亞群，經誘導后可向成骨細胞、軟骨細胞、肌腱細胞和肌管等方向分化。《靈樞·經脈》曰：“人始生，先成精……皮膚堅而毛發長。”《黃帝內經》曰：“腎藏精，精生髓，髓生骨。”“精”作為人體內的精微物質，可促進人的生長發育并濡養骨骼四肢。BMSCs在一定條件下可分化為成骨細胞和肌細胞[11]，這與中醫學腎主骨生髓理論高度契合[12-13]。研究發現補腎活血藥可促進大鼠BMSCs的成骨分化[14]。李楊等[15]研究發現，丹參提取物對大鼠BMSCs的增殖和成骨分化具有明顯促進作用。此外，淫羊藿總黃酮和女貞子提取物也可以促進BMSCs向成骨細胞分化，從而提高骨的修復和再生能力[16-17]。

BMSCs具有易于移植和轉染、不易引起免疫反應等優點。但BMSCs向成骨細胞分化是一個復雜的過程，對于如何準確把握BMSCs的分化方向，以及怎么明確補腎活血藥通過調控BMSCs分化治療OP的機制等問題，尚需更多的研究來解答。

2.3 上調轉化生長因子的表達轉化生長因子-β(transformation growth factor-β，TGF-β)是由Roberts等[18]在1981年發現并分離的多肽蛋白，在特定條件下(如機體溫度升高或內環境酸堿度改變)可轉變為具有生物活性的二聚體參與調控骨形成[19-20]。尚立芝等[21]發現，補腎藥物可通過增加TGF-β1的表達促進骨形成。韓麗萍等[22]研究發現，具有補腎活血功效的仙鹿壯骨方可提高TGF-β1含量，促進骨形成。曲雷鳴等[23]通過動物研究發現，鹿茸可調控下丘腦-腎-骨反饋機制，影響TGF-β1含量，進而調控骨代謝。

TGF-β是骨代謝過程中的重要調節因子，對骨代謝具有雙重調節作用，但其作用機制尚不明確。因此，對于TGF-β調節骨代謝的具體機制還需進行更深入的研究，才能為以TGF-β為靶點防治OP提供堅實的理論依據。

3 小 結

OP的發生與腎、氣、血關系密切。一方面，腎為先天之本，主骨而藏精，具有滋養骨骼并使其堅固有力的作用，腎的異常可致骨骼生理異常；另一方面，腎虛元氣不足，易導致血液運行無力，氣虛則血滯，血滯則精微不布，骨失所養，則見痿軟疼痛。瘀血不去，新血不生，精無所化，腎精虧虛，腎虛和血瘀的共同作用可加速骨質疏松的發展，故補足腎氣、化瘀通絡是治療OP的重要方法。

補腎活血藥治療OP的作用機制研究，目前多集中于激活Wnt/β-catenin信號通路、調控BMSCs分化和上調TGF-β的表達方面，雖然取得了一些成果，但具體機制還有待進一步研究。