炎性瘤樣脫髓鞘病變的研究進(jìn)展

梁松林 荔志云 孫啟皓 李 賀 樂(lè)利明 孫建軍

炎性瘤樣脫髓鞘病變（inflammatory tumor-like demyelinating disease，ITDD），又稱脫髓鞘假瘤或瘤樣炎性脫髓鞘病，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫介導(dǎo)的炎性脫髓鞘病變的一種比較特殊的類型[1]。既往有學(xué)者認(rèn)為ITDD 介于急性播散性腦脊髓炎和多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）之間[2，3]，但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)ITDD為單次病程，少數(shù)可轉(zhuǎn)化為復(fù)發(fā)-緩解型MS（ralapse-remission multiple sclerosis，RRMS）或與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）重疊[4]。Vander Velden在1979 年首先報(bào)道ITDD。后來(lái)，Hanter 等[5]在總結(jié)該院5 年內(nèi)1 220 例懷疑腦腫瘤的病例中，僅發(fā)現(xiàn)4 例ITDD。ITDD多發(fā)生于顱內(nèi)，脊髓內(nèi)罕見(jiàn)，腦內(nèi)ITDD直徑通常超過(guò)2 cm[6～8]。由于ITDD 占位效應(yīng)及水腫效應(yīng)明顯，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，多表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)及小腦功能障礙，因此，臨床上極易與其他疾病相混淆，尤其難以與腦膠質(zhì)瘤及原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤相鑒別。目前，ITDD的確診主要依靠病理學(xué)檢查，治療主要以糖皮質(zhì)激素治療為主，效果欠佳者聯(lián)合免疫抑制劑、丙種球蛋白或行血漿置換等。本文就ITDD的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ITDD的流行病學(xué)

ITDD多為急性或亞急性起病，部分病人發(fā)病前接 種 過(guò) 疫 苗 或 受 過(guò) 病 毒 感 染[7，9，10]，發(fā) 病 年 齡 較 年輕。朱宗紅等[11]報(bào)道的48 例ITDD 的平均年齡為38歲，女性多于男性。

2 臨床特點(diǎn)

臨床表現(xiàn)并無(wú)明顯特異性。侯燕[12]報(bào)道，多數(shù)病人一般表現(xiàn)為頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)，累及重要腦功能區(qū)時(shí)可出現(xiàn)四肢無(wú)力、癲癇發(fā)作、失語(yǔ)、感覺(jué)障礙等腦實(shí)質(zhì)受累癥狀，一般不會(huì)發(fā)生視神經(jīng)損傷。但治療不及時(shí)，病情延誤并轉(zhuǎn)變?yōu)镽RMS 時(shí)，典型臨床表現(xiàn)為感覺(jué)障礙、肢體癱瘓、視力下降、復(fù)視等，可有反復(fù)發(fā)作和緩解病史。也有發(fā)現(xiàn)極少數(shù)病人可與NMOSD重疊，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎等。

3 影像學(xué)特點(diǎn)

3.1 CT檢查 平掃主要表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)圓形、片狀影，常為低密度，少數(shù)呈等、低混雜密度影，周圍多見(jiàn)低密度水腫帶[10]，有輕、中度占位效應(yīng)，強(qiáng)化多不明顯[1]。

3.2 MRI檢查 平掃雖然占位效應(yīng)和周圍水腫較腦惡性腫瘤輕，但隨著病灶的增大，占位效應(yīng)和水腫程度也會(huì)相應(yīng)增加[13]。病灶多累及腦干、小腦、腦室周圍的大腦白質(zhì)，常不累及大腦皮層及沒(méi)有癲癇癥狀[7]。具體表現(xiàn)在腦內(nèi)呈現(xiàn)的局限性病灶有單發(fā)或多發(fā)兩種，邊界可清楚，也可模糊。同時(shí)，病灶T1WI、T2WI多表現(xiàn)為高信號(hào)[1]，經(jīng)過(guò)激素規(guī)范化治療后，復(fù)查MRI 可發(fā)現(xiàn)大部分病灶縮小。病程≤1 個(gè)月DWI 常可見(jiàn)輕、中度高信號(hào)，而病程＞1 個(gè)月時(shí)DWI 信號(hào)明顯減低[14]。增強(qiáng)掃描呈開(kāi)環(huán)樣強(qiáng)化（C 形強(qiáng)化）為本病特征性表現(xiàn)[1，13，15～17]，此外還可發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)樣、閉合環(huán)樣、火焰狀等形式強(qiáng)化。磁共振波譜成像檢查，ITDD 和腦腫瘤均可表現(xiàn)為膽堿（Cho）峰升高、N-乙酰天門冬氨酸（NAA）峰降低，少數(shù)情況下還伴有乳酸峰升高，但腦腫瘤Cho/NAA 多≥2，即Cho 峰升高、NAA降低程度較ITDD更加明顯。

3.3 PET-CT 檢查 腦腫瘤組織常代謝活躍，生長(zhǎng)旺盛，而ITDD病灶則表現(xiàn)為代謝低下[18]。

4 立體定向活檢術(shù)

立體定向活檢術(shù)是顱內(nèi)病變定性診斷的重要手段，特別是結(jié)合臨床及影像學(xué)表現(xiàn)難以鑒別時(shí)，運(yùn)用CT、MRI引導(dǎo)下立體定向活檢術(shù)，定位精確，創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，現(xiàn)已成為腦深部疑難病變定性與鑒別診斷的有效工具[19]。ITDD 易誤診，可選擇立體定向腦內(nèi)病變活檢術(shù)，有以下優(yōu)點(diǎn)[20]：精確定位體積很小的腦內(nèi)病灶（＜5 mm）；對(duì)腦組織深部、開(kāi)顱手術(shù)難以達(dá)到的部位病灶進(jìn)行微侵襲取材。曹澄和左玉江[21]研究表明MRI引導(dǎo)下立體定向腦活檢術(shù)的診斷陽(yáng)性率明顯優(yōu)于CT引導(dǎo)下活檢術(shù)。目前，立體定向腦內(nèi)病變活檢術(shù)是明確顱內(nèi)疑難病灶病理學(xué)性質(zhì)的有效方法，既補(bǔ)充了影像技術(shù)對(duì)病變定性診斷的不足，又避免了深部病變開(kāi)顱手術(shù)導(dǎo)致的神經(jīng)功能損害[22]。

5 病理學(xué)檢查

ITDD 患者病理學(xué)檢查結(jié)果顯示[1，8，12]：病灶肉眼見(jiàn)多為灰白色軟組織，鏡下觀察呈白質(zhì)疏松，有大片脫髓鞘區(qū)，膠質(zhì)細(xì)胞及小血管增生，同時(shí)病灶血管周圍大量“套袖樣”淋巴細(xì)胞胞浸潤(rùn)，以T 淋巴細(xì)胞滲出為主，還有散在大量泡沫樣吞噬細(xì)胞；髓鞘染色顯示部分區(qū)域髓鞘缺失；免疫組化結(jié)果常顯示吞噬細(xì)胞CD68（+），血管CD34（+），血管周圍淋巴細(xì)胞CD3、LCA（+），增生的星形細(xì)胞GFAP（+）。

6 診斷

ITDD 的明確診斷需要將臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查緊密結(jié)合，其中病理學(xué)檢查最重要，仍為目前的金標(biāo)準(zhǔn)。2017年，我國(guó)發(fā)布ITDD診治指南，即《中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘤樣脫髓鞘病變?cè)\療指南》[1]。因此，凡是臨床上遇到以白質(zhì)為主的占位效應(yīng)且難以明確診斷的疾病時(shí)，就應(yīng)該考慮到ITDD。

若出現(xiàn)下列情況，有助于診斷：①起病較急，病程較短；②發(fā)病前曾有疫苗接種或病毒感染史；③既往有脫髓鞘病史；④腦內(nèi)病灶組織以白質(zhì)分布為主，MRI 增強(qiáng)后出現(xiàn)開(kāi)環(huán)樣強(qiáng)化；⑤激素治療有明顯效果。但I(xiàn)TDD 的臨床特點(diǎn)及影像學(xué)表現(xiàn)常無(wú)明顯特異性，臨床上易誤診為腫瘤，分析其原因主要是[23]：①本病發(fā)病率較低，臨床醫(yī)生對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足；②臨床表現(xiàn)無(wú)特異性；③對(duì)影像學(xué)資料分析不徹底；④輔助檢查不全面；⑤糖皮質(zhì)激素的不規(guī)范使用；⑥醫(yī)療條件的限制。

7 鑒別診斷

7.1 腦膠質(zhì)瘤 腦膠質(zhì)瘤，尤其是低級(jí)別膠質(zhì)瘤，與ITDD鑒別困難。兩者均可表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)功能障礙，無(wú)明顯特異性，不易鑒別；兩者均好發(fā)于白質(zhì)，但I(xiàn)TDD的MRI平掃通常占位及水腫效應(yīng)情況較輕，增強(qiáng)掃描可出現(xiàn)開(kāi)環(huán)樣強(qiáng)化，且病灶內(nèi)沒(méi)有不成熟的腫瘤血管；而腦膠質(zhì)瘤的MRI 平掃通常水腫及占位效應(yīng)較重，增強(qiáng)病灶內(nèi)常可發(fā)現(xiàn)不成熟的腫瘤血管，病灶明顯團(tuán)塊狀、花環(huán)樣強(qiáng)化，且環(huán)狀占大多數(shù)。有研究顯示ITDD相對(duì)腦血容量較腦膠質(zhì)瘤明顯減少，相對(duì)血流容量明顯低，相對(duì)平均通過(guò)時(shí)間也較短[6]。

7.2 淋巴瘤 淋巴瘤，尤其是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴 瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL），與ITDD 鑒別苦難。PCNSL 病人平均年齡相對(duì)較大，常有免疫功能異常，臨床多表現(xiàn)為記憶力下降、認(rèn)知功能減退等；影像學(xué)表現(xiàn)多樣，典型者病灶多發(fā)生在幕上腦深部、鄰近腦室位置[23，24]，T1WI、T2WI 常呈等或稍低信號(hào)，其周圍也可見(jiàn)輕、中度水腫；增強(qiáng)掃描時(shí)多表現(xiàn)為均勻強(qiáng)化，典型者可出現(xiàn)“握拳樣”、“團(tuán)塊狀”強(qiáng)化，特征性改變是出現(xiàn)“尖角征”、“缺口征”等[24]；MRS 特征性改變是高乳酸/脂質(zhì)峰的出現(xiàn)[25]。陳晨等[26]研究發(fā)現(xiàn)PCNSL 的表觀擴(kuò)散系數(shù)值小于ITDD，PCNSL 的最大對(duì)比增強(qiáng)率大于DPT。此外，PET 檢查顯示ITDD 通常傾向于代謝不足，而PCNSL常表現(xiàn)出代謝亢進(jìn)[27]。

7.3 腦膿腫 兩者都可出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高癥狀，例如頭痛、惡心、嘔吐等，但是腦膿腫還可出現(xiàn)發(fā)熱、全身乏力、肌肉酸痛等。兩者頭顱CT都可呈現(xiàn)低密度占位效應(yīng)。但腦膿腫DWI 常表現(xiàn)出高信號(hào)，ADC 值較低，而ITDD 多為低或稍高信號(hào)，ADC 值較高；因此，DWI序列及ADC值檢查有助于二者的鑒別[28]。

7.4 其他疾病 當(dāng)ITDD 表現(xiàn)為多發(fā)病灶時(shí)，常需與腦轉(zhuǎn)移瘤鑒別，后者多繼發(fā)于肺癌、乳腺癌等，病人年齡、性別等與原發(fā)腫瘤密切相關(guān)，病灶多位于顱內(nèi)皮層下血流豐富的區(qū)域，MRI也可出現(xiàn)環(huán)形強(qiáng)化。

當(dāng)ITDD 進(jìn)展，轉(zhuǎn)化為RRMS 或與MNOSD 重疊時(shí)，鑒別主要依靠腦成像檢查，主要標(biāo)準(zhǔn)特征是[29]：至少存在一個(gè)鄰近側(cè)腦室和顳下葉的病變；存在皮質(zhì)下U纖維病變；Dawson手指征；三者中最具特征性的表現(xiàn)是Dawson手指征，強(qiáng)烈提示RRMS。

8 治療

8.1 糖皮質(zhì)激素治療 臨床懷疑ITDD 時(shí)，為避免開(kāi)顱手術(shù)，可先進(jìn)行規(guī)范化糖皮質(zhì)激素診斷性治療[10，12，13，17]。為了實(shí)行精準(zhǔn)、個(gè)體化治療，在治療過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格把控好適應(yīng)證及禁忌癥，同時(shí)密切隨訪MRI，對(duì)于有條件的醫(yī)院還應(yīng)及時(shí)行病理學(xué)檢查[30]。一旦確診，可參考《中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘤樣脫髓鞘病變?cè)\療指南》[1]和《多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)2018版》[31]治療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范化治療。經(jīng)過(guò)規(guī)范化激素治療后，絕大多數(shù)ITDD 可獲緩解；而對(duì)于激素治療不敏感的病人，可根據(jù)具體情況聯(lián)合免疫抑制劑、丙種球蛋白或血漿置換治療。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)ITDD的治療，聯(lián)合兩種糖皮質(zhì)激素比單一藥物效果更好[30]。

8.2 放射治療 僅少數(shù)病人有效，適用于對(duì)激素不敏感、激素治療后復(fù)發(fā)、激素聯(lián)合其他藥物治療仍無(wú)效或?qū)に刂委熡薪砂Y的病人。

8.3 手術(shù)治療 適用于占位效應(yīng)明顯、有顱內(nèi)壓增高危象而危及病人生命的情況。對(duì)于手術(shù)完全切除病灶的病人，應(yīng)按時(shí)復(fù)查，并根據(jù)復(fù)查結(jié)果決定是否需要進(jìn)行激素治療；對(duì)于未完全切除病灶的病人，術(shù)后密切隨訪同時(shí)進(jìn)行激素治療。

總之，ITDD 作為一種易與腦腫瘤相混淆的疾病，最重要的是及時(shí)、有效的明確診斷，這也是目前此病診治的難點(diǎn)，現(xiàn)有的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是病理學(xué)檢查，但大多數(shù)情況下可能無(wú)法及時(shí)確診，此時(shí)，應(yīng)該詳細(xì)分析病人的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)資料，尤其是要將影像學(xué)資料中的DWI和MRS結(jié)果與CT、MRI進(jìn)行綜合分析，往往對(duì)疾病的鑒別有一定的幫助。同時(shí)，為了不延誤病人的病情，常可以對(duì)臨床診斷為ITDD的病人行糖皮質(zhì)激素診斷性治療，并密切隨訪MRI。切忌在診療過(guò)程中隨意切除病灶，以免因手術(shù)造成病灶以外的腦組織，特別是腦功能區(qū)受損。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，關(guān)于ITDD 的診斷能否有更精準(zhǔn)、簡(jiǎn)便的方法及更確切的認(rèn)識(shí)，仍有待進(jìn)一步的研究。