針灸及其相關(guān)療法治療癌因性疲乏的現(xiàn)狀與思考*

陳亞棟，劉譯鴻，常雪松，朱燕娟，肖真真，張海波

（廣東省中醫(yī)院/廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

癌因性疲乏（cancer-related fatigue,CRF）是一種與癌癥或抗腫瘤治療相關(guān)的身體、情緒和/或認知的疲勞，這是一種令人痛苦的、持續(xù)的主觀感覺，與近期的活動量不成比例，并妨礙人們的日常生活[1]。在臨床中，高達90%的放療患者和80%的化療患者會感到疲勞[2]。CRF不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量，還會因長時間存在而降低患者對抗腫瘤治療的積極性，甚至成為乳腺癌及前列腺癌生存的重要預后因素[3-4]。目前認為CRF可能的機制包括下丘腦－垂體－腎上腺軸功能失調(diào)、5-羥色胺調(diào)節(jié)異常、迷走神經(jīng)傳入沖動異常、三磷酸腺苷合成障礙、神經(jīng)肌肉功能失調(diào)、細胞因子生成、晝夜節(jié)律失調(diào)等[5]。現(xiàn)如今，CRF仍缺乏有效的治療方案，現(xiàn)代醫(yī)學主要依賴運動療法、激素及對癥支持治療。近年來，以針灸為主的中醫(yī)特色療法得到了越來越多的重視，在改善CRF及生存質(zhì)量方面顯示了良好療效。但目前大部分針灸及其相關(guān)療法的臨床研究存在著樣本量小、選穴固定、無安慰對照等問題，證據(jù)級別較低，影響了針灸及其相關(guān)療法的臨床應用及推廣。本文擬對近5年關(guān)于針灸及其相關(guān)療法治療CRF的臨床研究做一回顧，以期為今后的臨床應用和相關(guān)研究提供參考。

1 癌因性疲乏的中醫(yī)學認識

由于CRF是現(xiàn)代醫(yī)學病名，中醫(yī)古籍文獻中沒有與其相對應的術(shù)語。根據(jù)CRF所表現(xiàn)的疲勞、虛弱、無力、嗜睡、困倦、情志抑郁等表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)“虛勞”的范疇，但又同單純“虛勞”有所區(qū)別，應屬于虛實夾雜，以虛為主。現(xiàn)代醫(yī)家多認為CRF是由于癌癥患者素體本虛，又因抗腫瘤治療過程中邪氣入侵，耗傷正氣，致體內(nèi)氣血陰陽失調(diào)，臟腑元氣虧虛，日久又因虛致實，多夾有氣滯、血瘀、熱毒、痰濕等病理因素，以致形成虛實夾雜的復雜病機。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》曰：“精氣奪則虛”，并提出“虛者補之”這一治療原則，從此奠定了虛勞治療的基本大綱。至于其病名，最早可追溯至《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》，張仲景不僅總結(jié)了五勞虛極的基本病因，且詳細論述了運用湯藥及針灸治療虛勞各證，載有桂枝加龍骨牡蠣湯、小建中湯、薯蕷丸、酸棗仁湯等8首方劑，成為后世補虛之經(jīng)典方。隋代巢元方之《諸病源候論·虛勞病諸侯》則進一步將虛勞的病因歸結(jié)為“五志”“六極”“七傷”，融合了臟腑辨證及氣血精津液辨證，尤其強調(diào)大病之后，氣血耗傷，臟腑未和，復感外邪，常可引起虛勞[6]，注重通過導引治療虛勞。金元時期，李東垣在《脾胃論》中強調(diào)了運用甘溫之品補益脾胃來治療虛勞；而張從正《儒門事親》中則用無比山藥丸補虛，意在補腎。到了明清時期，喻嘉言在《醫(yī)門法律》中又提出補虛重在補精血的觀點。歷代醫(yī)家對于虛勞的診治可謂眾說紛紜，百花齊放，其總體呈現(xiàn)出以虛證為方向，臟腑辨證為總綱，精、氣、血、津、液為經(jīng)緯的基本框架[7]。時至今日，現(xiàn)代醫(yī)家在前人的基礎上對CRF有了更深的認識并進行了中醫(yī)證型規(guī)律的分析。如徐詠梅等[8]通過調(diào)查總結(jié)100例肺癌CRF患者的中醫(yī)證型規(guī)律，認為證型總體屬虛實夾雜，虛證以肺氣虛為主，實證則多表現(xiàn)為痰濕證。張永慧等[9]采用聚類分析法對200例CRF患者中醫(yī)證候進行分析，得出腎陽虛、肝氣郁結(jié)、脾胃陰虛、寒濕困脾、肺氣虧虛、脾氣虧虛等6個證型，其中脾氣虧虛證出現(xiàn)頻率最高（35.2%）。

2 針灸及其相關(guān)療法治療CRF的現(xiàn)狀

2.1 針刺類療法 針刺通過毫針刺激穴位，并施以補瀉手法，激發(fā)經(jīng)氣，能起到疏通經(jīng)絡、調(diào)節(jié)臟腑、扶正祛邪的作用。目前已發(fā)現(xiàn)運用針刺在改善腫瘤并發(fā)癥狀上具有一定治療效果，如疼痛、失眠、抑郁、惡心、嘔吐、抵抗力下降等，并能提高患者的生活質(zhì)量[10]。但其作用機制尚不明確，目前認為可能是通過刺激局部的炎癥和免疫反應，促進成纖維細胞的擴散，減少細胞因子生成，以及增加T淋巴細胞、腺苷、阿片肽、神經(jīng)肽、肽激素、干細胞等的生成或釋放來發(fā)揮作用[11]。CHENG C S等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰針刺相比，針刺合谷、氣海、足三里、太溪及三陰交穴能改善肺癌患者疲乏程度及生活質(zhì)量（quality of life，QOL），且無明顯不良反應。周猜等[13]發(fā)現(xiàn)針刺疲三針（四神針、內(nèi)關(guān)、足三里）、太沖及蠡溝穴能降低乳腺癌肝郁脾虛型CRF患者的疲乏評分。陶龍嬌等[14]通過針刺疲勞組穴（關(guān)元、足三里、三陰交、中封、太溪、神門、內(nèi)關(guān)和完骨）治療氣血兩虛型CRF患者，結(jié)果顯示能夠改善疲勞癥狀及中醫(yī)證候。陳軍等[15]報告與常規(guī)治療相比，加用針刺百會、神門、關(guān)元、絕骨、三陰交、足三里、血海穴不僅能改善乳腺癌患者的CRF，還能提升患者CD3+、CD4+及CD8+水平。蘇雅等[16]在營養(yǎng)支持及對癥處理的基礎上加用針刺太溪、懸鐘、氣海、關(guān)元、足三里、血海穴治療，發(fā)現(xiàn)可明顯改善脾腎虧虛型CRF患者的疲乏評分及淋巴細胞指標。卿鵬等[17]取穴百會、關(guān)元、氣海、風池、足三里、三陰交穴進行針刺，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺可改善CRF患者的抑郁情緒、虛弱感及頭痛等相關(guān)癥狀，提高McGill生存質(zhì)量問卷中社會支持維度的評分，增強患者治病的信心，同時可有效降低患者血清相關(guān)炎性細胞因子水平。然而于明薇等[18]卻發(fā)現(xiàn)針刺百會、內(nèi)關(guān)、氣海、足三里、三陰交與安慰針刺相比，在Piper疲乏量表（簡稱：Piper評分）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表及醫(yī)院焦慮抑郁量表的評分上差異均無統(tǒng)計學意義。

上述研究初步揭示了針刺能改善CRF，調(diào)節(jié)免疫功能并改善患者的生活質(zhì)量。但其中只有2項研究與安慰針刺進行對照，且其中1項未能證實針刺對CRF的作用；而6項得到陽性結(jié)果的研究中有3項均是以乳腺癌患者為干預對象。可見，目前針刺治療CRF的臨床研究主要集中在乳腺癌方向，這與乳腺癌患者是最大的癌癥幸存者群體有關(guān)。此外，大部分研究未能設立安慰對照以避免安慰劑效應，其研究結(jié)果可能產(chǎn)生偏倚。總的來說，目前針刺治療已逐步得到了國際認可，美國整合腫瘤學會2017年發(fā)布的乳腺癌診療指南中也提到針刺能改善疲乏及QOL，故推薦乳腺癌患者接受針刺治療（證據(jù)級別C），該結(jié)果也得到了美國臨床腫瘤學會的認可[19]，同時針刺療法也被新增至美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡2019版CRF指南的非藥物干預列表中[1]。

2.2 灸法 灸法通常具有溫經(jīng)散寒、扶陽固脫、補虛的功效，其在燃燒的過程中，憑借灸火的熱力、藥物的作用及腧穴的功能，通過經(jīng)絡系統(tǒng)的傳導，能起到溫通氣血、扶正祛邪的作用，并調(diào)節(jié)人體的免疫功能，從而有效緩解CRF[20]。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所言：“針所不為，灸之所宜。”灸法避免了部分患者畏針的情況，接受度較高，可作為針刺的補充治療。

2.2.1 艾灸 張雪等[21]報告在常規(guī)治療基礎上予雙側(cè)足三里麥粒灸治療，可降低惡性腫瘤患者Piper評分，提高QOL及Karnofsky行為狀況評分（Karnofsky performance ststus，KPS），并能改善貧血。謝壁元[22]同樣發(fā)現(xiàn)麥粒灸足三里及大椎穴可以改善CRF且延緩白細胞、血小板、血紅蛋白下降的速度和幅度，可能減少骨髓抑制的發(fā)生。江淑聘等[23]研究認為系統(tǒng)護理聯(lián)合四花灸膈俞、膽俞穴治療可明顯改善中晚期乳腺癌CRF患者的疲乏及QOL。梁虹等[24]給予肺癌CRF患者背俞穴隔藥餅灸（由附子、生地黃、白術(shù)組成）治療，發(fā)現(xiàn)可顯著改善Piper評分及QOL，并降低白細胞介素-6（inter leukin-6，IL-6）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。陳潔等[25]同樣予神闕穴隔藥餅灸（由吳茱萸、桂枝、木香、艾葉、蒼術(shù)等組成）治療CRF患者，結(jié)果顯示治療組患者Piper評分及健康調(diào)查簡表各維度評分均顯著優(yōu)于對照組。陳丹等[26]發(fā)現(xiàn)隔姜灸關(guān)元、氣海穴能改善晚期肝癌患者的疲乏及營養(yǎng)狀況，并認為其作用機制可能與糾正失衡的炎癥因子（IL-1、TNF-α、TGF-β）有關(guān)。馬麗等[27]用生姜及艾絨沿膀胱經(jīng)鋪灸，治療8周后顯示鋪灸可改善疲乏并提升免疫功能。

2.2.2 艾條灸 許曉洲等[28]研究發(fā)現(xiàn)艾條懸灸足三里、血海、太溪、懸鐘、氣海、關(guān)元穴可改善脾腎虧虛型CRF患者Piper評分，并提高患者QOL。盧璐等[29]報告雷火灸膀胱經(jīng)和任脈節(jié)段可緩解乳腺癌患者疲乏程度，并預防化療后白細胞減少。張在翔等[30]選取胃癌化療CRF患者給予雷火灸中脘、氣海、足三里、脾俞、胃俞穴干預，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者在Piper疲乏修訂量表（The Revised Piper Fatigue Scale，RPFS）、KPS及脾氣虛證候評分上明顯優(yōu)于對照組，認為其作用機制可能與調(diào)節(jié)TNF-α、IL-6、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇水平相關(guān)。蘇謹[31]則于脾俞穴至氣海俞穴節(jié)段及中脘至關(guān)元穴節(jié)段進行補法雷火灸，發(fā)現(xiàn)能夠改善氣虛型非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）CRF患者的臨床癥狀及QOL，認為其機制可能與升高CD3+及CD4+T細胞水平有關(guān)。吳輝淵等[32]將120例Ⅲ/Ⅳ期肺癌CRF患者隨機分成兩組，對照組予常規(guī)治療，治療組在此基礎上在神闕、涌泉、氣海、肺俞穴附近探查熱敏腧穴并施灸，結(jié)果顯示治療組在疲乏評分及T細胞亞群免疫功能方面較對照組均明顯改善。

2.2.3 激光灸MAO H等[33]在惡性腫瘤CRF患者中，使用激光灸氣海、關(guān)元及足三里穴，并與安慰激光灸對比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者BFI量表評分明顯低于對照組，且無明顯不良反應。

綜上，艾灸治療在臨床中應用廣泛，種類豐富，包括了直接灸、間接灸、普通艾條灸、雷火灸、激光灸等，上述研究結(jié)果顯示艾灸能改善CRF并提高生活質(zhì)量，至于其作用機制，有3項研究認為可能與調(diào)節(jié)炎癥因子（IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β）有關(guān)，有2項研究認為可能與調(diào)節(jié)T細胞亞群有關(guān)。但艾灸治療也存在一些問題和缺點：（1）大部分研究沒有采用安慰對照，僅與對癥或常規(guī)治療做對比，這將影響對研究結(jié)果的評判，這可能與目前缺乏較好的安慰艾灸治療方法或設備有關(guān)。（2）因存在皮膚燙傷的風險，艾灸的操作過程要比針刺治療要求更加嚴謹規(guī)范，但除直接灸外，出現(xiàn)皮膚燙傷的概率較低[34]。（3）考慮到肺部有原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤的患者常合并有呼吸困難，艾灸治療的煙霧可能對這些癌癥患者有負面影響，因此無煙灸或激光灸等干預措施可能安全性更高。總體上，艾灸療法對于改善CRF的療效還存在一定爭議。正如有一項系統(tǒng)評價納入了總共374例受試者的4個隨機對照臨床研究，研究結(jié)果認為，由于這些研究偏倚風險較高且報告質(zhì)量較低，因此尚無法認為艾灸對CRF患者是一種有效且安全的治療方法[29]。考慮到這4項研究均是以艾灸加常規(guī)護理與常規(guī)護理比較，缺乏安慰對照仍是研究質(zhì)量不高的主要原因。

2.3 其他針灸相關(guān)療法

2.3.1 耳穴按壓及耳針療法《靈樞·口問》曰：“耳者，宗脈之所聚也。”由于手足三陰三陽經(jīng)皆上循于耳或別絡于耳，故刺激耳穴有助于激發(fā)經(jīng)絡感傳，調(diào)節(jié)臟腑功能，從而使機體趨向平衡[35]。YEH C H等[36]發(fā)現(xiàn)按壓神門、交感等耳穴后，乳腺癌CRF患者的疲乏減輕約44%。LIN L等[37]將100例肺癌化療CRF患者隨機分成3組，對照組予常規(guī)護理，另外兩組在此基礎上于肺、神門、皮質(zhì)下、肝、脾耳穴處分別予王不留行籽或磁珠耳穴貼壓治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)耳穴貼壓法可顯著改善患者CRF及焦慮狀態(tài)，但不能改善患者睡眠質(zhì)量。在這兩種貼壓法中，王不留行籽耳穴貼壓對改善身體疲勞效果更優(yōu)，而磁珠耳穴貼壓對改善焦慮狀態(tài)效果更優(yōu)。張彥等[38]也報告了耳穴貼壓可改善NSCLC患者的疲乏癥狀及QOL，王不留行籽貼壓效果優(yōu)于磁珠。倪照清[39]則選擇了婦科腫瘤CRF患者作為觀察對象，同樣發(fā)現(xiàn)王不留行耳穴埋籽能緩解CRF，而且能改善睡眠及生活質(zhì)量。邵娟等[40]在肺癌化療CRF患者中予耳掀針刺激肝、脾、腎、神門、交感穴治療，發(fā)現(xiàn)這部分患者的疲乏程度要明顯低于對照組。

2.3.2 穴位埋線及穴位貼敷 謝潔蕓等[41]研究發(fā)現(xiàn)與常規(guī)治療相比，聯(lián)合足三里、關(guān)元、氣海穴位埋線治療能顯著改善CRF。何佩珊等[42]取足三里、關(guān)元及膻中穴予“溫陽益氣方”（炮附子、干姜、黃芪、丁香等制成）穴位貼敷，結(jié)果顯示治療組患者RPFS及焦慮抑郁量表評分均明顯低于對照組。李華等[43]發(fā)現(xiàn)穴位貼敷（金屬粒子治療膏）足三里、大椎、涌泉穴能顯著改善進展期胃癌脾虛型CRF患者的疲乏程度。

2.3.3 經(jīng)皮穴位電刺激HOU L等[44]將162例NSCLC化療患者隨機分成3組，對照組予常規(guī)護理，另外兩組在此基礎上在氣海、膈俞及足三里穴予經(jīng)皮穴位電刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation,TEAS）或假TEAS治療。結(jié)果顯示TEAS組在化療后4周RPFS量表評分明顯低于假TEAS及常規(guī)護理組。吳奕帆等[45]納入194例CRF患者的研究中發(fā)現(xiàn)TEAS能有效改善NSCLC患者的疲乏狀態(tài)及QOL。

上述針灸相關(guān)療法同樣顯示出對CRF的良好療效，其中耳穴貼壓和穴位貼敷法與普通針灸相比，操作更為簡便，但研究樣本量較小，仍需開展更大的臨床研究來證實。而TEAS這類通過模擬傳統(tǒng)針刺對中樞的調(diào)節(jié)作用來發(fā)揮生理學效應的治療模式，不僅消除了部分患者畏針的顧慮，且容易設置安慰對照，研究結(jié)果相對更真實可靠，可能會成為今后的研究重點。

3 總結(jié)與思考

通過上述研究可以發(fā)現(xiàn)，針灸及其相關(guān)療法治療CRF有較好的療效，不僅表現(xiàn)在改善疲乏程度，還包括提高生活質(zhì)量及調(diào)節(jié)免疫功能。盡管近年來開展的相關(guān)臨床研究數(shù)量眾多，但由于樣本量不足、未用盲法、無安慰對照、未開展多中心研究等問題，易引起高偏倚風險，影響了研究結(jié)果的真實性和可靠性[46]，但既往已有多篇關(guān)于針刺、電針或穴位按摩治療CRF的療效及安全性評估的系統(tǒng)評價提出，針刺對CRF可能有效。由于數(shù)據(jù)較少或證據(jù)級別低，目前只適合作為常規(guī)護理的補充而不是替代[47-50]。

目前存在的問題主要在于以下幾個方面。（1）設置安慰對照。美國紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心曾開展了關(guān)于針灸改善CRF的研究[51]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺和假針刺均能輕度緩解CRF，但兩組之間差異無統(tǒng)計學意義，這與既往許多大型臨床研究得出的結(jié)果相似。考慮到針灸治療可能存在強大的安慰劑效應[52]，未設置安慰對照將很大程度上阻礙研究者對研究結(jié)果的解釋。今后若能通過研究得出針灸與安慰針灸之間差異有統(tǒng)計學意義，則能更有力地證實針灸對CRF的療效。（2）針灸取穴較為固定，未遵照辨證選穴的原則。上述研究在選穴上多以培補元氣的強壯保健要穴為主，如關(guān)元、氣海、足三里等，盡管標準化治療是隨機對照臨床研究控制偏倚的重要手段，但這也背離了中醫(yī)辨證施治這一核心理念。建議設定好納入某一中醫(yī)證型如脾腎虧虛型CRF患者進行針灸干預，或設計一套可信度較高的辨證選穴方案。如俞云總結(jié)的經(jīng)絡熱度感測-背俞穴療法，這是一種通過判斷經(jīng)絡虛實狀態(tài)，從而指導針刺選穴及補瀉手法的較客觀的經(jīng)絡辨證手段，在CRF的小樣本研究中也初步顯示了較好的療效[53]。

綜上所述，今后還需開展更多設計科學嚴謹?shù)拇髽颖尽⒍嘀行牡呐R床研究，以提供更多高級別循證醫(yī)學證據(jù)，為更好地發(fā)揮針灸類療法簡便效廉的優(yōu)勢，幫助更多癌因性疲乏患者。