馬錢子、黃鼠骨粉聯合中藥湯劑治療多發性骨髓瘤伴髓外病變1例報告

李浩然，任小瑞，張恩欣

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405；3.廣州中醫藥大學深圳醫院，廣東 深圳 518034）

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細胞單克隆增殖的惡性疾病，高發年齡為60～80歲，臨床特征為骨髓微環境被單克隆增殖的惡性漿細胞取代，骨質破壞，單克隆蛋白增多及靶器官功能障礙，典型臨床表現包括：高鈣血癥、腎功能不全、貧血、骨病。少數患者可出現骨相關性的或經血行轉移形成的軟組織腫物，腫物經活檢證實為漿細胞瘤，相關文獻將上述情況定義為髓外病變（extramedullary disease，EMD），EMD可以作為首發癥狀，但往往在疾病復發或進展時出現[1-2]。初診伴EMD的MM患者常以局部腫物為主訴就診，復發伴EMD的患者則以局部腫物及骨痛為常見臨床表現[3]。EMD又可依據腫物來源的差異，分為骨相關的髓外病變（bone-related EMD，bEMD）和血行播散的髓外病變（strict EMD，sEMD），前者表現為原發灶由骨髓腔內突破骨質以局部生長浸潤的形式形成軟組織腫物，而后者表現為腫瘤細胞經血行播散在遠離骨髓原發灶的位置形成軟組織或內臟腫物，因此有研究者認為bEMD僅屬于骨髓原發灶的周圍侵犯而非嚴格意義上的EMD[4-6]。

中醫學認為本病屬“骨瘤”“骨蝕”“骨疽”范疇，結合“腎主骨，生髓”“骨者，髓之府”“骨痹者，乃嗜欲不節，傷于腎也，腎氣內消”等醫理及發病年齡特點，認為本病病機屬本虛標實，本虛以肝腎虧虛、精虧血少為主，標實以毒蘊、血瘀、痰濕為甚，治當扶正與祛邪并舉。山東省中醫腫瘤醫家史蘭陵在《癌癥中醫治驗》中報道了以馬錢子、黃鼠骨研粉沖服治療骨及軟組織腫物驗案數則，均獲病灶縮小甚至消失的療效[7]。張恩欣，主任中醫師，博士生導師，強調腫瘤臨證“辨證論治”與“專病專藥專方”相結合，“陰平陽秘”與“反激逆從”并舉。張恩欣于門診收治1例多發骨軟組織腫塊形成伴劇烈骨痛的MM伴EMD患者，患者來診要求純中醫藥治療，經辨治4個月，多發軟組織腫物體積顯著縮小，骨痛緩解，療效顯著，現將診治過程報告如下。

1 病歷摘要

患者，女，68歲，2019年5月28日初診。主訴：反復右側髖關節、右肩背疼痛1年余，發現額骨腫物10 d。患者于2017年9月無明顯誘因出現右側髖關節疼痛伴右下肢放射痛、活動受限，右肩背近后正中線疼痛，不伴發熱、嘔吐、胸悶心悸、肢體麻木等。疼痛呈持續性，程度劇烈，位置固定，無法自行緩解，未行系統治療。因癥狀持續，后患者于2018年7月8日至廣州市某三甲醫院就診，查右髖MR示：右髂骨翼近髖臼軟組織影（64 mm×38 mm×32 mm），相應區域骨質破壞，右側髖臼病理性骨折。右側第4后肋骨質破壞（56 mm×27 mm）。行右側髂骨腫物病理活檢及免疫組化示：漿細胞瘤（見圖1）。具體治療不詳。后患者于2018年8月1日轉診至另一三甲醫院腫瘤科，行化療（沙利度胺+地塞米松）配合中藥內服綜合治療1周，癥狀緩解出院。出院后患者自行停服化療藥，未系統規律診治。2019年5月，患者額骨近正中線處再發一大小約50 mm×50 mm×60 mm的隆起近球型腫物（見圖2A），為尋純中醫治療至廣州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科張恩欣門診就診。刻診：額骨見新生腫物，不伴疼痛、瘙癢等異常感覺，右側髖關節、右肩背持續性疼痛，活動受限，神疲乏力，腰膝酸軟，無發熱惡寒、胸悶心悸、腹脹腹痛、肢體麻木等不適，二便調，納可，眠欠佳，近期體質量未見明顯改變。既往史：高血壓病史十余年，最高收縮壓約160 mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa），最高舒張壓不詳，口服酒石酸美托洛爾片、氯沙坦鉀控制血壓，自訴血壓控制可，余無特殊。體格檢查：Karnofsky評分80分；胸腹部查體未見明顯異常；額骨正中線處見一大小約50 mm×50 mm×60 mm的隆起近球型新生物，表面光滑，未見紅腫破潰滲液等，質地韌，與周圍組織粘連，活動度欠佳，無壓痛（見圖2A）；右側髖關節未見畸形與體表腫物形成，未見異常站立姿勢，運動見活動受限，屈曲＜130°，后伸＜30°，外展＜30°，內收＜20°，內旋＜30°，外旋＜30°。右側第4后肋近后正中線處未見畸形與體表腫物形成，輕壓痛，無反跳痛。舌淡暗，苔薄白微膩，脈沉弱，舌下絡脈瘀曲。輔助檢查詳見表1，新發額骨腫物病理見圖3。中醫診斷：多發骨痹（腎虛毒聚證）。西醫診斷：多發性骨髓瘤伴髓外病變（DSⅢA期，ISSⅠ期）。診斷標準參照國際骨髓瘤工作組（IMWG）于2014年在Lancet Oncology上發布的活動型（癥狀性）骨髓瘤診斷標準[8]，分期依據為Durie-Salmon（DS）系統及ISS系統。治以補腎通絡，祛瘀消瘤。處方：生地黃30 g，熟地黃30 g，狗脊30 g，骨碎補30 g，枸杞子30 g，菟絲子30 g，首烏藤30 g，巴戟天20 g，苦參20 g，續斷20 g，蛇蛻15 g，地龍15 g，黃藥子15 g，紅花10 g，肉桂10 g，土茯苓45 g，南方紅豆杉6 g。14劑，1劑/d，水煎服，分早晚飯后溫服。

圖3 2019年6月27日額骨腫物病理圖

表1 MM伴EMD診斷推理及依據

圖1 2018年7月8日胸部CT及右側髂骨腫物病理圖

2診：2019年6月11日，患者訴疼痛癥狀稍緩解，腫物體積未見明顯縮小，睡眠改善，舌下絡脈瘀曲稍改善，余同前。借鑒腫瘤醫家治驗，續予前初診方14劑，1劑/d，水煎服，分早晚飯后溫服。并加用制馬錢子粉0.2 g，2次/d，黃鼠骨粉3 g，3次/d，均開水沖服。

3診：2019年6月25日，骨痛癥狀明顯緩解，訴時有煩躁，額骨腫物、右髖處有“蟲行感”，大便干結難解，二三日一行，夜尿頻，色稍黃，入眠困難，舌邊偏紅。予2診方去狗脊、肉桂、熟地黃，加粉萆薢10 g。21劑，1劑/d，水煎服，分早晚飯后溫服。粉劑中馬錢子用至0.2 g，3次/d，開水沖服。

4診：2019年7月16日，骨痛癥狀進一步緩解，髂骨、后背處熱敷則舒，額骨腫物觸之質地較前稍軟，體積稍縮小，仍訴煩躁、難眠，口稍淡，舌淡暗，苔白，脈沉遲。治以溫陽益髓，通絡散結，方用陽和湯加減。處方：紅花10 g，鹿角膠10 g，炒酸棗仁45 g，首烏藤60 g，熟地黃60 g，炮姜20 g，淡附片20 g，桂枝20 g，麻黃20 g，白芥子20 g，郁金20 g，皂角刺20 g，楮實子20 g，白英30 g，雞血藤30 g，南方紅豆杉6 g。14劑，1劑/d，水煎服，分早晚飯后溫服。黃鼠骨、制馬錢子粉劑用量、服法同前。

2019年10月8日，患者合計服用制馬錢子粉69 g，黃鼠骨1 080 g，行系統復查。右側髖關節、右肩背近后正中線處無疼痛，無明顯活動受限，間有煩躁，眠欠佳，大便調，尿色偏黃，尿量可，無尿頻、尿急、尿痛，無夜尿頻，舌紅，苔薄白，脈弦。額骨軟組織腫物體積肉眼觀較前進一步縮小（約30 mm×20 mm×20 mm），表面光滑，未見紅腫破潰滲液等，質地韌，與周圍組織粘連，活動度欠佳，無壓痛（見圖2B）。右側髖關節未見畸形及體表腫物形成，未見異常站立姿勢，髖關節屈曲＜130°，后伸＜30°，外展40°，內收30°，內旋40°，外旋30°。右側第4后肋近后正中線處未見畸形與體表腫物形成，無壓痛。實驗室檢查示肝腎功能、全血細胞計數未見異常。血清免疫固定電泳IgAλ型單克隆可疑陽性。MR提示與2019年6月4日MR檢查比較，額骨軟組織腫物明顯縮小，大小約37 mm×20 mm×10 mm（見圖4），右側髂骨病灶較前略縮小，測量較大范圍約42 mm×30 mm×33 mm（見圖5），第4后肋病灶較前略大71 mm×46 mm（見圖6），雙側胸骨鎖骨端病灶較前縮小（不可測量），評估腫物最大垂直經乘積和（SPD）縮小74.86%≥50%。療效評估為PR。截至2020年1月10日，患者仍在門診定期復診，癥狀顯著緩解，生活質量較初治顯著提高，實現帶瘤生存。

圖2 額骨腫物治療前后對比圖

圖4 治療前后額骨腫物MR

圖5 治療前后髂骨腫物MR

圖6 治療前后第4后肋腫物CT

干預期間未見重大不良事件及意外事件，監測重要臟器結構功能均未見異常。相關的藥理研究顯示治療劑量的馬錢子具有促神經沖動傳導，興奮延髓，加強大腦皮質興奮[9]，調節小腸運動等作用[10]。故患者出現的煩躁、失眠、便秘等副反應考慮為馬錢子所致，已在中藥湯劑處方中做出對癥處理，患者亦未因無法耐受上述副反應而停藥。患者每2周1次至門診復診，通過詢問患者服藥情況，搜尋治療效應如：多發腫物體積縮小、疼痛緩解，以及副反應如便秘、煩躁、失眠等，評估本例患者治療依從性良好。

2 討 論

2.1 MM伴EMD中西醫診療進展 本例患者依據臨床表現、影像資料、病理結果診斷為MM，經初步評估在我院進行沙利度胺+地塞米松方案治療，后因患者個人意愿在治療過程中自行停藥，未定期隨訪，約1年疾病進展，表現形式為新發的額骨軟組織腫物并經病理證實成分為漿細胞瘤，更加明確多部位EMD的存在。VARETTONI M等[2]報告的MM伴EMD中位總生存期（Overall Survival，OS）為36個月，無進展生存（Progression-free Survival，PFS）為18個月。總體顯示生存期較短。TIAN C等[11]進行的1項回顧性研究顯示，bEMD的受累部位最常見于肋骨（46.1%），其次為脊椎旁（17.9%），存在彌散性多部位受累的bEMD患者較單一部位受累的患者中位OS明顯縮短。BEKSAC M等[12]進行的1項多中心回顧性真實世界研究中共計226例MM患者，其中130例在診斷時有EMD，96例為復發時出現的EMD，在130例診斷時的EMD中，92例為sEMD，38例為bEMD，復發組的96例中，84例為sEMD，12例為bEMD，研究顯示復發組的96例患者從確診MM到發生EMD的中位時間為25.1個月，接受治療后，bEMD的完全緩解（complete response，CR）率高于sEMD，在診斷時EMD組中bEMD和sEMD患者的CR分別為34.2%和19.3%，在復發組中bEMD和sEMD患者的CR分別為54.5%和9.0%，bEMD的OS亦較sEMD長，在診斷時EMD組中bEMD和sEMD患者OS分別為未達到和46.5個月，在復發組中bEMD和sEMD患者OS分別為13.6個月和11.4個月。治療方面，目前EMD還沒有前瞻性的研究結果。主要治療包括蛋白酶抑制劑、免疫調節劑、干細胞移植及化療，對局部病灶進行放療與手術的療效是肯定的。BLADéJ等[5]的1項回顧性研究顯示，沙利度胺單藥對MM伴EMD無顯著療效，含硼替佐米方案序貫自體干細胞移植是治療MM伴EMD的潛在一線方案。GAGELMANN N等[13]的隊列研究顯示接受單次與雙次移植的EMD患者3年OS未見顯著差異，分別為76.9%和77.0%。亞組中bEMD、sEMD分別接受一次或雙次移植亦均具有相近的3年OS。bEMD組、非EMD組的3年PFS及3年OS均優于sEMD。

因MM相對較低的發病率，目前關于中醫藥治療MM的文獻較少，以理論探討與經驗總結為主。如梁冰以溫腎益髓、活血解毒為法立論，創制益腎活血飲（補骨脂、淫羊藿、三七、丹參等）合陽和湯（桂枝、熟附子、鹿角膠等）加減治療多發性骨髓瘤[14]。張鏡人將多發型骨髓瘤分為瘀熱阻絡、肝腎氣陰虧虛、熱毒熾盛三型，對其中伴有明顯的骨痛與骨質破壞者，重視清熱毒、補肝腎并重[15]。臨床研究方面，目前仍缺少針對治療MM伴EMD的研究。黃智莉等[16]應用補腎強骨方聯合VAD方案對照沙利度胺聯合VAD方案治療30例MM，結果顯示補腎強骨方治療MM療效與沙利度胺相似，且不良反應減少。原晉璐[17]應用中成藥鶴蟾片治療復發難治性MM患者8例，結果顯示治療4個療程后，5例部分緩解（Partial Response,PR）（62.5%），2例進展（Progressive Disease,PD）（25%），1例無效（12.5%）。張薇薇等[18]應用復方苦參注射液聯合化療對照單純化療治療52例MM患者，結果顯示治療組與對照組的總有效率分別為77.8%和72.0%，治療組不良反應低于對照組。

山東省中醫腫瘤醫家史蘭陵所著《癌癥中醫治驗》收錄了3例中藥治療骨、軟組織腫物驗案，“邪之所湊，其氣必虛”，史蘭陵認為局部腫塊的形成常由肝腎虧虛，痰、瘀、毒邪乘虛內客筋骨所致，主張本病以肝腎氣陰虧虛為基本病機，其中藥湯劑以大量“狗脊、骨碎補、巴戟天、枸杞子、菟絲子、土鱉蟲、生熟地”等以達補肝腎、強筋骨、滋腎水之功。除了重視肝腎正氣之培固以抵御毒邪之侵犯，處方中必加用黃鼠骨、制馬錢子打粉并以黃酒沖服之，其中黃鼠骨每次3 g，1次/d，制馬錢子每次1.5～4.5 g，2次/d，服畢后3例軟組織腫物體積均顯著縮小，其中1例腫物消失[7]。

2.2 中醫藥治療MM伴EMD思辨 本例患者為老年女性，年近古稀，天癸竭盡，腎臟衰憊，腎者主骨而生髓，藏先天之精，腎臟虧虛日久則常致精血虧虛，又因血為氣之母，氣為血之帥，精血虧虛易致生氣虛，氣虛則氣行滯澀，血行瘀滯，瘀毒停留骨髓，形成有形之腫塊，又因有形腫物阻礙局部氣血運行，不通則痛而現劇烈疼痛，影響正常活動。正氣虧虛無以勝邪，瘀毒之邪周流全身，轉移至顱腦，故見顱腦腫物新生。結合患者首診腰膝酸軟癥狀，緣“腰為腎之府”“腎主骨”，腎臟虧虛，腰骨失榮，則發此癥。又因“腎為氣之根”，腎臟衰憊則腎氣失卻對臟腑機能的推動作用，發為精神不振、神疲乏力等癥，沉弱之脈象亦為佐證。再辨患者疼痛之性質，緣多處疼痛程度較劇，痛有定處，終不移，結合患者暗淡之舌色，瘀曲之舌下絡脈，疼痛當為瘀毒結聚所致，性屬血瘀疼痛明確。故本病屬“虛”“瘀”“毒”等病理因素致病，本虛標實之病機、腎虛毒聚之辨證亦明確。故本案中，張恩欣充分考量患者全身已衰之正氣與局部盛實之瘤毒這一對主要矛盾，慮其已非李中梓在《醫宗必讀·積聚》中所論腫瘤病之“初、中階段”，遣方用藥重視補腎通絡，祛瘀消瘤兩法并舉，而非專事攻伐或純用補益。蓋結合患者多發骨腫物形成，腫瘤負荷巨大，專事補益，恐結聚之瘤毒對臟腑功能之毒害遠超方藥補益之力。又因患者年事已高，僅以減少腫瘤體積為治療目的而純用攻伐，本已衰憊之腎氣恐為消瘤抑癌之品進一步損傷，瘀毒將愈發乘虛深入已傷之骨髓。故方中以狗脊、骨碎補補腎強骨。以生地黃、熟地黃、枸杞子益陰生髓，巴戟天、菟絲子、續斷溫腎助陽，陰陽互資，補益腎精之虧耗。配伍地龍、蛇蛻、首烏藤等搜替之品，并借肉桂、紅花溫通之勢，通其脈絡，利其關節，祛其瘀滯。方中尚有苦參、黃藥子、紅豆杉等物消癌抑瘤，屬辨病用藥。張恩欣臨證重視應用孫思邈《千金方》之“反激逆從”思維，《千金方》中有以“大黃同姜桂任補益之用，人參協硝黃佐克敵之攻”者。故本案處方中亦重視補中用瀉，使巴戟天、菟絲子、續斷、狗脊等溫補之藥得攻毒開泄之品，補而不壅；峻攻消瘤之品如苦參、紅豆杉、黃藥子等，得溫補留連則藏而不猛，以期峻藥緩圖。在補益藥的選擇方面，亦從藥物之性味著手，著重陰陽并補，互為激發而收功。全方補腎通絡、祛瘀消瘤之功確切。

2診時，患者雖疼痛癥狀、舌下脈絡瘀滯之象較前改善，但腫物體積未見縮小。徐靈胎說：“一病必有一主方，一方必有一主藥”。因腫瘤較特殊的惡性疾病背景，除辨證論治之外，張恩欣臨證強調“辨病論治”的重要意義，根據病性的“良惡”選擇具有針對性治療效應的方藥尤為重要。其具體含義就是考慮各種惡性腫瘤各自不同的特點，著眼于局部腫物，有針對性地選擇藥物，并貫穿治療過程始終。張錫純曾說：“恒擇對癥之藥，重用一味，恒能挽回急重之病，且得以驗藥力之實際。”[19]此既是一種辨病用藥思想的體現，也是一種驗證藥物療效的方法論。故此診為增強處方的辨病療效，于方中加入制馬錢子粉、黃鼠骨粉沖服。馬錢子性溫味苦，有大毒。主要用于治療風濕痹痛、跌打損傷、骨折及癰疽腫毒、頑蘚等，內服時多用陳酒、黃酒送服[20]。張錫純亦在《醫學衷中參西錄》中有言：“其毒甚烈，開通經絡，透達關節之力，實遠勝于它藥也。”[21]而本例病位在骨與關節，以痹痛為主要臨床表現，以腎虛毒聚為主要病機，與馬錢子應用“指征”契合。黃鼠骨之應用則是中醫“取象比類”思維的體現，其為動物之完整骨架，亦屬血肉有情之品，可補腎強骨，其性走竄，可祛瘀散結消瘤，松動病根。

有研究指出腎損害等為該病明確的不良預后因素[22]，而馬錢子誘導多種毒性，黃鼠骨的藥理毒理缺乏數據支持，兩藥安全窗較窄，故張恩欣在應用此類藥物時，采取初始小劑量并密切隨訪干預的策略，并行定期重要靶器官功能結構監測，視患者的耐受程度逐步上調劑量，并不盲目依從書中經驗。自加入粉劑沖服后，患者出現的煩躁、入眠難、便干、夜尿頻、尿色黃等燥熱之象，考慮為馬錢子之副反應，故謹遵《傷寒論》“知犯何逆，隨證治之”之辨治原則，3診時去前基礎方中辛溫、滋膩之品，并加粉萆薢助小腸之泌別。另一方面，患者雖出現相關副反應，但監測重要器官功能結構未見明顯異常，亦未見正氣為藥物所傷之象，且自加粉劑沖服后患者骨痛癥狀顯著緩解，并有自覺腫物內“蟲行感”，有類于“瞑眩”反應，療效確切。故馬錢子量增至《中華人民共和國藥典》負荷量以增強處方通達經絡、散瘀消瘤之力及對本病的辨病療效。

4診時，患者脈象沉遲，舌色淡暗，腫物局部喜溫喜暖，考慮夾雜“寒凝”之病理因素。又因患者此時未訴腰膝酸軟、乏力等癥，慮為前方調治所收功。此診起調整底方，擬溫陽散寒通滯之陽和湯加減。方中熟地黃、鹿角膠甘溫并用，溫陽而補血。桂枝、炮姜、紅花溫通血脈。麻黃、白芥子開肌腠，使藥力直達皮里膜外，通絡散結。淡附片溫陽散寒，楮實子補肝腎虛損。郁金、雞血藤共奏活血補血之功。白英、紅豆杉、皂角刺等物仍為消癌抑瘤之用。其中針對失眠這一癥狀，張恩欣以較大劑量酸棗仁及首烏藤藥對治之。酸棗仁一味性平味酸，在《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》一篇專治“虛勞虛煩不得眠”，首烏藤別名夜交藤，有陰陽相交之意象，故能養肝腎而安神助眠。此診雖辨證有別，但處方仍用攻補兼施之法，全方溫散但不傷正氣，使營血得充，虛陽得補，寒凝得散。

經上述系統調治后，患者主觀癥狀改善，予復查髓外腫物體積、血清免疫固定電泳等后，客觀療效評估符合IMWG的PR標準[23]。故以上結果充分揭示上述中藥湯劑聯合馬錢子粉、黃鼠骨粉沖服治療本例MM伴EMD具有確切的療效，其中2味粉劑尚具有成為治療MM伴EMD“辨病專藥”的臨床潛力。

2.3 小結 綜上，本病例報告為預后不良的MM伴EMD提供了一種有效的純中醫藥辨治方案，但仍存在一些問題待進一步研究闡明。如黃鼠骨的化學成分、藥理毒理、治療MM的靶點尚不明確。基于MM較低的發病率，馬錢子及黃鼠骨的臨床療效缺乏一定樣本量的臨床研究驗證。馬錢子、黃鼠骨的最佳劑量、配伍等有待明確。針對上述問題，基于惡性腫瘤分子基因層面異常的病理本質，可待黃鼠骨化合物成分獲取后，通過相關方法學進一步明確黃鼠骨、馬錢子藥對治療MM的分子機制及治療靶點，并進行臨床研究。