他汀藥物在動脈瘤性蛛網膜下腔出血中應用進展

劉 濤， 關永昌， 杜敬華， 王庭忠

中國醫科大學附屬第四醫院 神經外科，遼寧 沈陽 110032

動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)約占腦卒中的3%～5%[1]。我國aSAH發病率低于全球整體年發病率，但呈現逐年上升的趨勢[2]。aSAH可以引起血管痙攣，導致腦遲發性缺血。血管痙攣被視為aSAH不良預后甚至死亡的主要原因[3]。因此，鈣離子拮抗劑(如尼莫地平)被廣泛地應用于aSAH患者，以便改善血管痙攣，阻止腦缺血事件的發生，達到改善預后的目的[4]。但有研究發現，尼莫地平改善aSAH患者預后的療效并不顯著[5]。2015年，美國卒中協會在《自發性腦出血臨床管理指南》中明確指出，他汀藥物可在腦血管疾病患者中常規使用[6]。此前，大量動物實驗研究也表明，他汀藥物可明顯提高卒中模型小鼠腦血流量，改善預后[7-9]，因此建議近期有中風或短暫性腦缺血病史的患者積極服用他汀藥物[10]。而另有研究發現，他汀藥物在改善aSAH患者腦血流量和緩解高血壓的療效方面并不顯著[11]。現就他汀藥物在aSAH應用中進展作一綜述。

1 aSAH的臨床診斷

1.1 影像學檢查 (1)CT檢查：aSAH發病6 h內，普通CT診斷蛛網膜下腔出血的敏感度為100%，臨床表現懷疑aSAH的患者應盡早行頭部 CT平掃檢查。(2)磁共振及磁共振血管成像：適用于高度懷疑aSAH但頭部CT顯示陰性者，FLAIR、DWI、梯度回波序列有助于發現aSAH。(3)CT血管造影：高分辨CT血管造影診斷顱內動脈瘤敏感度、特異度均接近100%，但對直徑<3 mm的動脈瘤診斷價值有限。(4)數字減影血管造影：數字減影血管造影為診斷顱內動脈瘤的金標準，若CT顯示動脈瘤樣出血，可進一步完善數字減影血管造影。

1.2 其他檢查 (1)腰椎穿刺：CT或磁共振陰性但高度懷疑aSAH的患者建議行腰椎穿刺檢查。(2)血液檢查：應完善血氣分析、心肌酶譜、肌鈣蛋白、血糖、凝血功能等檢查，肌鈣蛋白、腦利鈉肽有助于判斷預后[12]。(3)心電圖：監測心率變異性有助于預測aSAH患者遲發性腦缺血[13]。

2 他汀藥物對aSAH的干預效果

他汀藥物在aSAH患者中的應用建立在大量動物模型基礎上，也具有一定的臨床基礎。然而，他汀藥物在種類和劑量的選擇上仍具有爭議，未有規范的標準。近年來，眾多有關他汀藥物應用劑量、持續時間、種類的研究對其臨床應用具有一定的指導意義。

2.1 辛伐他汀 Lynch等[14]對aSAH發作48 h內患者給予80 mg/d辛伐他汀進行干預，持續時間14 d，結果發現，血清中與腦損傷相關的vWF因子、S100β在3～10 d明顯降低，血管痙攣發生率也明顯降低。而另外一項研究沒有發現aSAH患者在服用辛伐他汀(80 mg/d)后血管痙攣發生率降低或預后改善，在盡可能降低組間差異影響后，仍然沒有發現他汀藥物的顯著療效[15]。Kennedy等[16]研究發現，近期短暫性腦缺血發作或中風患者持續服用辛伐他汀80 mg/d，與對照組比較，90 d內發生中風風險無明顯差異。一項小型、多中心、雙盲隨機對照研究在假設辛伐他汀80 mg/d治療aSAH患者遲發性腦梗死的療效優于40 mg/d的前提下，對發病96 h內的患者進行3周的藥物干預，并沒有得出證據支持該觀點[17]，隨訪3個月后，發現兩組患者有利預后差異也無統計學意義，與Kirkpatrick等[18]研究結果一致，這在一定程度上證實了辛伐他汀的安全性。一項雙盲隨機對照研究證實了辛伐他汀藥物可有效降低aSAH的病死率，因其在預防aSAH后腦遲發性缺血安全可行，建議在aSAH危重患者中使用[19]。

2.2 普伐他汀 Tseng 等[20]研究發現，與對照組比較，普伐他汀組血管痙攣的發生率降低了42%，嚴重血管痙攣的發生率降低了58%，受損血管自動調節恢復功能時間縮短了2.1～2.4 d，而未發現兩組的肌酸激酶、丙氨酸轉氨酶有統計學差異。血管痙攣與蛋白激酶C、C反應蛋白、脂肪酸結合蛋白、血管性血友病因子、基質金屬蛋白酶-2、基質金屬蛋白酶-9關系密切，可以通過降低血清濃度間接改善預后[21]，這為臨床醫師針對不同靶點選擇恰當的藥物提供了依據，同時也可衡量治療效果。Lizza等[22]對295例蛛網膜下腔出血患者給予口服普伐他汀40 mg/d治療，其中41例患者入院前服用過他汀藥物，在入院后2、4、12周用生活質量評分量表進行評分，發現院前服用他汀藥物并未改善患者3個月內的預后，在對所有患者進行經顱多普勒超聲檢查后發現，兩組患者遲發性、缺血性腦損傷發病率無統計學意義。目前，對普伐他汀的臨床研究較少，但其具有較高的安全性，在aSAH患者中應用前景較好。

2.3 阿托伐他汀 目前，由于阿托伐他汀在心血管疾病治療中具有顯著療效，其應用十分廣泛，但其在腦血管疾病中的療效仍然存具有爭議。有研究檢測蛛網膜下腔出血的小鼠血清發現，細胞粘附因子-1、白細胞介素-1β和白細胞介素-6等炎性細胞因子的濃度增加，灌喂阿托伐他汀組的小鼠預后明顯改善[23-24]，提示炎癥在血管痙攣中具有重要作用。另一項研究發現，阿托伐他汀治療新西蘭大白兔早期蛛網膜下腔出血可以明顯減輕腦水腫，降低早期腦損傷[25]。

有研究發現，80 mg/d阿托伐他汀可減少中風患者卒中再發風險，但是增加了腦出血的發病率[10]。另有研究也報道了服用阿托伐他汀藥物后可能增加腦出血或新發糖尿病等不良事件[26-27]。一項回顧性研究發現，高劑量他汀可能增加出血性卒中事件的發生，但是可降低缺血性卒中的發生率，同時，并不增加新發糖尿病的發生風險[28]，表明了阿托伐他汀在高脂血癥合并缺血性卒中患者中療效更明顯。Chen等[29]研究發現，60～90歲aSAH患者術后服用20 mg/d阿托伐他汀可以降低血管痙攣及腦梗死發病率，60 d預后情況及30 d病死率與對照組比較，差異均無統計學意義。阿托伐他汀治療aSAH具有一定的臨床療效，但臨床使用中應注意監測不良反應。

2.4 其他他汀藥物 有研究表明，匹伐他汀通過抑制動脈瘤壁中某些因子活性對顱內動脈瘤的發展起抑制作用[30]，表明他汀藥物的多向性。匹伐他汀是一種常見的長效他汀藥物，具有親脂性，易通過細胞膜。在一項隨機、雙盲對照研究中，沒有發現匹伐他汀組遲發性缺血性腦損傷及預后明顯改善，但是匹伐他汀組腦血管痙攣發生率明顯低于對照組，提示他汀治療聯合其他療法的必要性[31]。

瑞舒伐他汀半衰期長于匹伐他汀。有研究發現，瑞舒伐他汀可減輕蛛網膜下腔出血小鼠的血管炎癥反應，進而改善預后[32]。但在臨床研究中，其效果并不顯著[33-34]。雖然他汀在預防aSAH患者腦血管痙攣療效方面已經得到驗證，單藥療法并不推薦，聯合3H療法(血液稀釋、高血壓、高血容量)及尼莫地平仍存在爭議，更多的聯合療法有待于進一步驗證。

3 小結

他汀藥物作為aSAH重要輔助治療手段之一，基于其安全性及可行性較高，推薦早期用藥以降低血管痙攣的發生率。但是目前，他汀藥物應用種類、劑量及聯合用藥尚未形成統一觀點，不良反的監測尚存在不足，未來需要更高質量的大規模臨床隨機對照研究進一步探索，以更好地改善患者預后，提高患者生活質量。