益生菌在急性胰腺炎治療中應用現狀

韓 浩， 劉 旭

北部戰區總醫院 消化內科，遼寧 沈陽 110016

急性胰腺炎是由多種病因造成胰腺組織自身消化所致的胰腺水腫、出血及壞死等炎性損傷。重癥急性胰腺炎病情兇險，病死率高，嚴重威脅患者的生命安全，其死亡原因主要為感染導致的全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，并進一步發展為多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。腸道菌群在急性胰腺炎的病情演變中至關重要，對SIRS、MODS的發展均有重要作用。針對腸道菌群的多種治療方式也越來越受到關注。現就腸道菌群在急性胰腺炎發病機制中的作用及益生菌的治療現狀進行綜述。

1 腸道菌群在急性胰腺炎發病機制中的作用

目前，關于急性胰腺炎患者腸道菌群失衡及易位的具體機制尚未完全闡明。有研究表明，其可能與腸道菌群失調造成的腸道屏障功能障礙有關[1]。有動物實驗研究發現，腸道菌群可影響腸道黏膜免疫細胞的發育、成熟，以及腸道上皮細胞結構維持和更新[2-4]，這表明，腸道菌群在腸屏障的結構和功能完整性的維持中起關鍵作用。生理情況下，由于腸道屏障的阻隔作用，腸道菌群很難穿透黏膜易位到腸外組織引起感染。重癥急性胰腺炎發生時，患者常伴有腸道菌群紊亂，主要表現為大腸桿菌、葡萄球菌、念珠菌等需氧菌呈現優勢生長，而以雙歧桿菌為主的厭氧菌則被抑制，數量減少，這造成腸道黏膜屏障功能障礙，腸黏膜通透性增加[5-6]，腸道菌群便可穿過腸道屏障進入循環系統和腹腔組織器官，造成腸源性感染。腸黏膜壁細胞釋放大量炎癥介質和內毒素并移位到胰腺及胰外壞死組織內，引起胰腺組織壞死感染，大量壞死胰腺組織則進一步刺激巨噬細胞產生致炎癥細胞因子而形成惡性循環，對胰腺等臟器形成二次打擊，最終引起SIRS或MODS，甚至可導致患者死亡[7]。

2 益生菌分類及其作用機制

2.1 益生菌分類 益生菌是微生態制劑的一種，也是微生態系統的重要組成部分，世界衛生組織將益生菌定義為應用適量的數量能夠對宿主健康有益的活體微生物的總稱[8]。按能否產乳酸將益生菌分成乳酸類益生菌(主要包括乳酸桿菌和雙歧桿菌)和非乳酸類益生菌(主要包括地衣芽孢桿、枯草芽孢桿菌和布拉酵母)。按是否需氧分為需氧益生菌和厭氧益生菌。大部分益生菌需氧，如枯草芽孢桿菌；厭氧益生菌主要是乳酸菌等。臨床上使用益生菌多采用口服益生菌制劑，常用的益生菌主要為厭氧菌，包括乳酸菌、雙歧桿菌、鏈球菌、大腸桿菌、酵母菌和一部分腸球菌[9]。

2.2 益生菌治療急性胰腺炎的作用機制 有研究報道，益生菌可能通過以下幾個環節在急性胰腺炎的治療中發揮作用。(1)調節腸道菌群紊亂。益生菌進入腸腔后能夠產酸，使腸道內pH下降，病原菌在酸性環境中的毒性和生存繁殖能力被抑制[10-12]。此外，益生菌能夠生成抗菌物質和細菌素，可直接競爭病原菌在腸黏膜上皮細胞上的結合位點，阻止病原菌入侵、定植和生長。如唾液乳桿菌能夠產生抗菌肽(antimicrobial peptide，ABP)-118 ，ABP作為一種廣譜抗菌劑能夠抑制多種病原菌的生長繁殖，從而恢復腸道菌群失衡[13-14]。(2)穩定腸黏膜屏障。致病菌可改變腸上皮細胞間的緊密連接，使腸黏膜上皮的通透性增加。益生菌可上調腸上皮細胞的粘附素基因，促進腸上皮細胞合成分泌粘附素，抑制致病菌與腸上皮的粘附[15-16]。同時，益生菌還能夠促進閉合蛋白、閉鎖蛋白、緊密連接蛋白的活性，增強腸黏膜上皮細胞間的緊密連接，維持腸道黏膜屏障的完整性[17]。Sherman 等[18]研究結果表明，益生菌進入腸腔后可定植于腸黏膜表面，形成一層“微生物保護膜”，抑制宿主的腸黏膜上皮細胞與病原菌之間的應答，進一步抑制病原微生物的粘附和侵襲。(3)調節腸道免疫功能。巨噬細胞、淋巴細胞、抗原遞呈細胞和自然殺傷細胞是人體重要的免疫細胞，益生菌主要通過上調這些免疫細胞的數量和激活其抗感染功能來增強腸道免疫功能。有動物實驗提示，鼠李糖乳桿菌HN001可上調機體自然殺傷細胞數量[19]。Takeda等[20]研究結果表明，干酪乳桿菌可以增強自然殺傷細胞的細胞毒作用，還能增加巨噬細胞的數量和活性。(4)參與營養物質代謝。功能益生菌在人體內能夠參與多種維生素的生物代謝，如葉酸、維生素B、泛酸、煙酸等。乳酸菌和雙歧桿菌降低腸腔的pH值，有利于維生素D、鐵、鈣和磷的吸收[21]。腸道微生物還可通過分解多糖產生短鏈脂酸，以供腸黏膜上皮細胞利用，有利于腸道屏障功能的穩定[22]。

3 益生菌在急性胰腺炎中的臨床應用

國內外多項隨機對照試驗及薈萃分析提示，益生菌能有效治療多種胃腸道疾病[23]。世界衛生組織倡導將益生菌應用于急性胰腺炎的治療，利用益生菌調節腸道菌群，穩定腸屏障及減少腸內細菌易位感染，以期減少預防性使用抗生素產生的不良反應[24-25]，但應用于急性胰腺炎治療的臨床研究較少，結果存在一定差異。有動物研究已經證實益生菌在急性胰腺炎治療中的有效性[26]。姜平[27]將SD大鼠分為急性壞死性胰腺炎組、假手術組和大劑量及小劑量益生菌治療組，檢測3組大鼠的腫瘤壞死因子-α、血清淀粉酶和白細胞介素-6等炎性因子水平，同時觀察各組大鼠的48 h病死率，結果顯示，益生菌組大鼠的腫瘤壞死因子-α、血清淀粉酶、白細胞介素-6水平和48 h病死率明顯降低。這提示，益生菌能夠抑制急性胰腺炎的炎癥反應，從而降低病死率。還有動物研究表明，益生菌可以減輕胰腺炎導致的遠隔器官的損害，如重癥急性胰腺炎合并的肺損傷和肝損傷[28-29]。但另有研究表明，益生菌用于治療急性胰腺炎可能會引起腸系膜缺血，特別是對于重癥患者，因此不建議益生菌應用于急性胰腺炎的常規治療[30]。Fijan[31]進行的一項關于益生菌不良反應的研究發現，當患者有免疫系統損傷、腸漏或病情危重時，益生菌會對人體產生不良反應，最常見的不良反應常包括真菌病、膿毒癥和胃腸道缺血壞死等。

4 小結

益生菌與人體作用機制比較復雜。國內外現有研究由于實驗設計、樣本納入、文獻檢索等方面存在一定的差異，仍未得出較統一的臨床應用建議。因此，仍需進一步開展大樣本、多中心、前瞻性隨機雙盲對照研究，對益生菌的種類、是否聯合使用、給藥時機、給藥方式、給藥劑量、患者急性胰腺炎病情輕重、是否合并并發癥等因素進行充分比較分析，為臨床應用益生菌治療急性胰腺炎提供更充分的證據。