膠質瘤相關性癲癇的診治研究進展

江洪祥 鄧 鋼綜述 劉寶輝 陳謙學審校

膠質瘤是顱內最常見的原發性腫瘤。癲癇可能是膠質瘤唯一和最早的臨床表現，20%～80%的腦膠質瘤可并發癲癇[1]，也是膠質瘤術后常見的并發癥。與非膠質瘤相關性癲癇比較，膠質瘤相關性癲癇對抗癲癇藥物的反應較差，預后不良。抗癲癇藥物不僅對病人的認知功能造成損害，也會對治療膠質瘤有一定影響，而膠質瘤的治療對癲癇的治療也有潛在的作用。低級別膠質瘤預后尚可，生存期相對較長，并發癲癇幾率明顯高于高級別膠質瘤。本文就膠質瘤相關性癲癇的診療進展進行綜述。

1 膠質瘤相關性癲癇的臨床特點

1.1 癲癇特征 癲癇發作表現形式多樣，根據異常放電起始部位可分為局灶性發作和全面性發作。神經元異常放電是癲癇發病的電生理基礎，而局灶性癲癇可在一定程度上反映膠質瘤的位置信息，預測癲癇預后。嗅覺性發作多表現為聞到特殊氣味，提示病灶在顱前窩底嗅束周圍；視覺性發作表現為幻視，如閃光感，提示病灶靠近枕葉距狀溝皮質；聽覺性發作表現為幻聽，如耳聾，提示致癇灶位于頂葉、枕葉及顳葉交會處的顳上回位置。單純感覺或運動性癲癇發作提示病灶在中央區周圍；伴隨語言障礙的癇性發作的致癇灶位于優勢半球的額下回后份[2]。復雜部分發作同右側顳-島區的發生最為密切；而大發作關系最密切的腦區位于左側運動前區[3]。

腦電圖（electroencephalogram，EEG）是診斷癲癇最基礎的檢查，長程視頻腦電圖可對長達數分鐘或數小時的發作性事件進行監測，有助于癲癇的分類、確定癲癇的起源部位。EEG對發現癇性放電部位有獨特作用，有輔助致癇灶定位、指導病灶切除、預測癲癇復發風險、指導調整抗癲癇藥物的作用。低級膠質瘤EEG 多表現局灶性棘波、尖波，少部分為持續性局限性慢波，部分異常放電可傳播至整個全腦。術后皮質腦電圖癇性放電增多，提示早期癲癇復發可能性大，對長期癲癇預后尚無預測作用。

1.2 腫瘤特征 并發癲癇的膠質瘤多位于幕上。額葉膠質瘤伴發癲癇的概率最高，原因可能是：額葉在各腦葉中體積最大；額葉同基底節、腦干、下丘腦等存在著緊密聯系，神經元放電可傳導到上述部位引發癇性發作；額葉同語言、精神活動及隨意運動等功能密切相關，興奮性的控制相對不穩定，興奮在受刺激后易于擴散。顳葉也是癲癇發作的高發區域，病灶本身并非導致癲癇的原因，而癲癇的發生同病灶周圍皮質受累密切相關。

腫瘤類型同癲癇發生也密切相關。胚胎發育不良性神經上皮腫瘤的致癇率可達100%，神經節膠質瘤為80%～90%，低級別膠質瘤為75%，腦膜瘤癲癇的伴發率可達50%，轉移性腦腫瘤致癇率達25%，中樞神經系統淋巴瘤致癇率約10%[4]。高級別膠質瘤并發癲癇率顯著降低，膠質母細胞瘤伴發癲癇率僅30%。致癇率的明顯差異反映不同級別膠質瘤癲癇發生機制可能不同。低級別膠質瘤可能無出血、壞死、感染，甚至無占位效應，其谷氨酸的累積可能與癲癇發生相關[5]。低級別星形細胞瘤的首發癥狀多表現為癲癇，星形膠質細胞在早期能抑制癲癇的發生發展，浸潤性生長可影響白質和灰質間的纖維聯系，導致癇性發作。高級別膠質瘤較低級別膠質瘤有更強的侵襲生長能力，可造成瘤周組織缺血、壞死，在一定程度上破壞了傳播放電的神經纖維，使神經元過渡放電的傳播無法完成。

1.3 影像學特征MRI 較CT 診斷膠質瘤相關性癲癇更敏感，可輔助定位和確定腦結構異常，有助于癲癇的分類，對病因診斷，如灰質異位、顱內腫瘤等有提示作用。癲癇病灶是指可間接或直接癲癇發作或致癇性放電的異常腦組織形態或形態，是癲癇發作的病理基礎，CT或MRI可顯示典型病灶。海馬硬化及大腦皮質異常發育是與癲癇密切關聯的結構異常。以癲癇為首要癥狀者，MRI顯示幕上占位，額顳頂部有圓形或類圓形異常征象，應優先考慮腫瘤性病變，尤其為低級別膠質瘤。膠質瘤細胞分化程度越低，強化亦明顯，惡性程度越高；反之多較良性可能。星形膠質細胞瘤MRI 可見向白質內生長，可伴皮質受累；顳葉低級別膠質瘤常向島葉內生長，MRI可見病灶多位于灰白質或白質的交界處，邊界相對清楚，少見彌漫性浸潤，部分腫瘤可見鈣化或囊變，增強后強化不明顯。部分與顳葉癲癇有關的星形細胞瘤多局限于邊緣系統內部，具體機制尚不清楚。

2 膠質瘤致癇的機制

膠質瘤相關性癲癇的發生機制復雜，病理改變多樣化，形成機制尚無定論，多傾向是多種因素相互共同影響的結果。目前認為，同腫瘤相關基因異常表達、腫瘤占位壓迫、微環境改變及免疫細胞因子等機制相關。

2.1 腫瘤占位壓迫及微環境改變 緩慢生長的低級別膠質瘤可因瘤體的占位及水腫對瘤周腦組織產生壓迫效應，占位可使顱內壓增高，間接使瘤周的血流灌注減少而代謝增加，造成短暫或長期的缺氧環境，微循環受損，間質液pH 值改變，細胞內外離子濃度失衡，細胞去極化，神經元異常放電而誘發癇性發作。膠質母細胞則通過損傷組織，如含鐵血黃素沉積或壞死，導致癲癇的發生。瘤周水腫可使毛細血管通透性改變和促使新生血管形成，炎性反應增加，小膠質細胞的聚集也可誘發癲癇的產生[6]。瘤周星形膠質細胞對神經細胞膜穩定性相關的谷氨酸、γ-氨基丁酸等神經遞質的攝取維持能力下降，神經興奮性的增加，可誘發癲癇發作[7]。突觸活動的能力調節受阻，膜離子通道的通透性受影響，細胞內外的鈉和鈣的濃度失衡，神經元產生去極化，異常的過度放電增加，導致癲癇的發生。通常瘤體及水腫的占位效應越明顯，癲癇的發生概率越大。

2.2 免疫細胞因子 多種促炎細胞因子參與癲癇的發生發展，癇性發作與多種細胞因子的失衡密切相關。腦膠質瘤可導致腫瘤壞死因子-α（tumor necro?sis factor-α，TNF-α）表達上調，而TNF-α可激活神經元并參與誘導膠質細胞增殖，進一步影響顱內谷氨酸的水平，可誘發癲癇的發作[8]。同時，TNF-α可促使腦膠質瘤細胞分泌細胞因子白細胞介素（inter?leukin，IL）-1β及IL-6，兩者均可調節海馬組織內谷氨酸的釋放，激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體2A/NR2B 亞基，抑制γ-氨基丁酸受體，使中樞神經系統的興奮性增加，也可誘發癲癇的發作。

2.3 腫瘤相關基因異常表達 異檸檬酸脫氫酶（isoci?trate-dehydrogenase，IDH）1、IDH2 突變同低級別膠質瘤癲癇，尤其是星形細胞起源腫瘤的癲癇，密切關聯。目前，約80%的低級別膠質瘤普遍存在IDH1突變。有研究表明，Ki-67表達越高的膠質瘤細胞增殖能力以及侵襲性越強[9]。郭熙雄等[10]研究顯示，Ki-67可通過增強腫瘤細胞的增殖、侵襲能力，使腫瘤組織浸潤生長，引發瘤旁的神經元異常放電，導致癲癇。抑癌基因LGI1 同膠質瘤的增殖和侵襲等密切相關，其在低級別膠質瘤中的表達明顯高于高級別膠質瘤。有研究顯示LGI1 同低級別膠質瘤癲癇的發生密切相關[11]。

3 膠質瘤相關性癲癇的治療

3.1 手術 從癲癇機制、改善膠質瘤預后和防止低級別膠質瘤向高級別膠質瘤轉化等方面考慮，手術均為膠質瘤的首選治療。腫瘤切除程度是術后癲癇預后的重要影響因素。研究顯示初發低級別膠質瘤切除術能改善癲癇預后。功能MRI、神經導航、熒光引導技術、電生理監測技術等有利于腫瘤的切除，包含瘤周致癇灶的切除，減少癲癇復發的概率[12]。

3.2 輔助放、化療 放、化療有利于膠質瘤相關性癲癇的控制，可能同放、化療減輕瘤周水腫、減輕占位壓迫效應相關。膠質瘤術后放療后1年甚至更長時間的隨訪發現，約75%的癲癇發作頻率明顯降低[13]。低級別膠質瘤術后的替莫唑胺化療不但有抗腫瘤作用，還有抗癲癇效應，同抗癲癇藥物如丙戊酸鈉等同時使用，可增加抗癲癇藥物的濃度。MRI 無明顯強化的低級別膠質瘤使用替莫唑胺輔助化療后，癲癇的控制情況明顯改善[14，15]。

3.3 抗癲癇藥物 在選擇抗癲癇藥物時，需考慮其同腫瘤化療藥聯合使用時的協同效應及副作用。卡馬西平有酶誘導的不良影響，可能影響膠質瘤的化療效果，對骨髓造血功能也有抑制作用。苯妥英鈉和替莫唑胺均有骨髓抑制效應，兩者聯合使用時，白細胞減少更為明顯。丙戊酸鈉對骨髓的抑制作用相對較輕，可減少替莫唑胺的清除，發揮協同抗腫瘤作用，同時丙戊酸鈉可降低耐藥性。目前，公認的腦膠質瘤相關性癲癇首選的抗癲癇藥為丙戊酸鈉，癲癇控制欠佳時，可添加左乙拉西坦。

目前，尚無膠質瘤相關性癲癇的診療指南，經驗認為：對癲癇頻繁發作的腦膠質瘤，抗癲癇藥物的預防性使用是有效的；對一過性的癲癇，抗癲癇藥物的使用也是合理的；對有多危險因素的腦膠質瘤術后預防性的抗癲癇藥物，多推薦使用，但其撤藥時間不確定；對無癲癇發作的腦膠質瘤，術后是否預防性使用抗癲癇藥物，尚存在較大的爭議；考慮到抗癲癇藥物帶來的不良反應及心理作用，不主張預防性抗癲癇藥物的使用，術前預防性抗癲癇藥物也建議在術后1周停止使用。

綜上所述，腦膠質瘤繼發癲癇的發病機制復雜，建議盡早、盡可能全切除病灶，術后腫瘤分子病理檢測和輔助放化療對癲癇的控制有一定作用，術后規范化的抗癲癇治療是癲癇控制的關鍵一環。針對其發病機制，進行較早期的干預治療，對膠質瘤繼發癲癇發作信號通路相應的靶點實施干預阻斷，研發有效且不良反應較小的靶向藥物，是今后研究的重要方向。