Rev-Erbα在中樞神經系統中的研究現狀

岳 炯 綜述 楊 輝 張春青 審校

Rev-Erbα為孤兒核激素受體超家族成員，是配體激活轉錄調節因子之一，由NR1D1 基因編碼[1]。Rev-Erbα是核受體家族的一個抑制性成員，與Rev-Erbα應答元件的特定DNA序列結合，靶向調控啟動子募集核受體輔加壓子和組蛋白去乙酰化酶3發揮轉錄抑制作用[2]。Rev-Erbα在中樞神經系統的海馬、大腦皮層、小腦以及丘腦下部等均有表達，發揮重要作用[3～6]。近些年來，研究發現Rev-Erbα介導中樞神經系統的多個過程，包括中樞生物鐘節律的協調、神經炎癥反應以及神經發生等等。本文對Rev-Erbα在中樞神經系統中的功能進行綜述。

1 Rev-Erbα參與調節中樞生物鐘節律

中樞時鐘位于下丘腦視交叉上核，一組“核心”的晝夜節律基因構成時鐘機制的主要負反饋環[7，8]。Balsalobre等[9]揭示Rev-Erbα在小鼠肝臟的轉錄水平呈現振蕩變化時，首次將Rev-Erbα與時間生物學聯系起來。Rev-Erbα作為次級反饋調節環路的關鍵元件，其轉錄和表達水平的累積與腦和肌肉Arnt 樣蛋白1（brain and muscle Arnt-like protein 1，BMAL1）的累積相反。Rev-Erbα通過直接結合BMAL1 啟動子的Rev-Erbα應答元件，抑制BMAL1 的轉錄[2，10，11]。既然Rev-Erbα作為BMAL1的負調節因子，建立振蕩節律，那么Rev-Erbα本身的晝夜表達是如何協調的？由于周期蛋白2（period 2，Per2）可上調BMAL1 表達，可能通過抑制Rev-Erbα活性，間接激活BMAL1轉錄。為了探討這種可能性，學者們檢測Per2 和Per1/Per2 基因敲除小鼠Rev-Erbα基因的表達，結果發現Per2突變體小鼠Rev-Erbα基因表達周期峰值明顯提前，雙基因敲除小鼠Rev-Erbα基因表達周期峰值持續升高。這些結果表明Per 是Rev-Erbα的負調控因子。另外，Rev-Erbα也可被鐘基因的蛋白產物和BMAL1 組成的異質二聚體激活。因此，BMAL1對自身轉錄的負調控可能是通過上調自身的阻滯物（Rev-Erbα）來實現的[12]。由此看來，Rev-Erbα作為調控中樞生物鐘節律的龐大分子網絡中的重要一員，作用舉足輕重。

2 Rev-Erbα與中樞神經系統免疫應答和炎癥反應

研究發現Rev-Erbα與多個組織器官的免疫應答和炎癥反應有關。Rev-Erbα通過抑制核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）/Nod 樣受體蛋白3炎癥小體軸調節結腸的炎癥，提示靶向Rev-Erbα可能是預防和治療結腸炎的一個方法[13]。另外，激活Rev-Erbα，明顯抑制巨噬細胞釋放促炎細胞因子和趨化因子[14，15]。有學者發現Rev-Erbα缺失誘導自發性海馬小膠質細胞增生和星形膠質細胞非自主性激活；Rev-Erbα缺失加重脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的海馬神經炎癥，而激活Rev-Erbα可減輕炎癥反應[16]。此外，激活Rev-Erbα可調節腫瘤壞死因子或LPS誘導的星形膠質細胞或小膠質細胞促炎分子（白介素-1β、白介素-6 和基質金屬蛋白酶-9）的表達[16～18]。這表明Rev-Erbα可介導中樞神經系統的免疫應答和炎癥反應，但具體機制有待深入研究。

3 Rev-Erbα表達與神經元的命運

首先，Rev-Erbα與神經元凋亡存在密切聯系。例如，NR1D1 基因突變小鼠小腦內顆粒細胞層神經元凋亡顯著增加[19]。此外，6-羥基多巴酚丁胺誘導的小鼠黑質致密部多巴胺能神經元丟失，在Rev-Erbα（NR1D1）基因敲除小鼠中明顯加速和加重[20]。這些結果提示Rev-Erbα缺乏可能直接或間接地引起神經元損傷。另外，研究發現Rev-Erbα可通過抑制脂肪酸結合蛋白7，調節成年海馬齒狀回顆粒下區的神經發生[21]。在研究微生物群調節前額葉皮層的軸突導向信號時，發現Rev-Erbα可被信號素3A抑制，通過RhoA/ROCK 信號途徑，參與神經元軸突導向信號調控[22]。

綜上所述，生物鐘的紊亂與腫瘤、失眠、精神疾病、肥胖等有著千絲萬縷的關系[23～25]，Rev-Erbα作為調控中樞和外周生物鐘的關鍵原件之一，應受到更多的關注，為這些疾病尋找其他防治途徑。再則，神經炎癥與癲癇、帕金森病、阿爾茲海默癥等中樞神經系統疾病的密切相關，Rev-Erbα缺失加劇神經炎癥反應，而激活Rev-Erbα具有抗炎的作用，這提示Rev-Erbα可作為新的靶點，調控神經炎癥。最后，Rev-Erbα在神經元的凋亡以及神經發生和神經環路的重塑等過程中具有重要作用，未來可深入研究，可能有更多有意義的發現。