腦蛋白水解物治療痙攣型腦癱患兒的療效及其對血清BDNF、S100β和CK-BB水平的影響

劉楊燕，李 波，吳田英

上海市長寧區婦幼保健院新生兒科，上海 200051

痙攣型腦癱是腦癱的常見類型，其發病率占腦癱的60%～70%，臨床表現為運動功能障礙和四肢骨盆控制能力差等，不僅對患兒的發育有影響，而且給社會和家庭帶來沉重的負擔[1]。目前尚無治療痙攣型腦癱的特效藥物，主要采用康復和藥物等方式治療。腦蛋白水解物具有抗缺氧的作用，可干擾腦部自由基的產生，對腦部功能的恢復具有重要作用；而高壓氧治療能夠改善腦部血氧含量，能夠改善腦部代謝，促進腦部功能恢復[2]。本研究通過腦蛋白水解物聯合高壓氧對痙攣型腦癱治療，觀察其療效及其對血清腦源性神經營養因子(BDNF)、S100β和肌酸激酶腦型同工酶(CK-BB)水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至2019年6月在本院就診的痙攣型腦癱的患兒90例，按照隨機數字法將患兒分為觀察組和對照組，每組45例。所有患兒均符合痙攣型腦癱的診斷標準，患兒家屬均知情同意并簽署同意書。本研究經醫院倫理委員會審核通過。其中，觀察組男28例，女17例；出生時間為33～60個月，平均(48.37±5.16)個月；按照粗大運動功能分級系統(GMFCS)分級：Ⅰ級26例，Ⅱ級19例；腦癱類型：雙癱27例，單癱18例。對照組男26例，女19例；出生時間為31～59個月，平均(48.76±6.72)個月；按照GMFCS分級:Ⅰ級27例，Ⅱ級18例；腦癱類型：雙癱29例，單癱16例。排除標準：對本研究藥物過敏患兒；肺炎、肝炎和肺結核等急、慢性感染患兒；顱內占位性病變、遺傳性和代謝性疾病患兒；在1個月內接受藥物或手術治療的患兒；心、肝、腎等重要臟器功能不全的患兒。兩組年齡、性別、GMFCS分級和腦癱分型等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組患者入院后予以基礎治療(功能鍛煉和高壓氧治療等)，具體如下。(1)核心穩定性訓練。平衡訓練：維持患兒站姿的訓練，通過雙腿、髖部和腰椎等部位功能鍛煉，盡量將髖部左右移動，以改善骨盆穩定性，以及腹部和腰部肌力，一般保持5～10 s，每天20次。爬行運動：由護理人員固定患兒的盆骨，訓練器輔助下做四肢爬行和下肢交替運動，做到從簡單到復雜，從靜態到動態，訓練強度一般以最大努力為宜。通常每周5次左右，連續訓練12周。智力訓練：根據患兒的情況要求家屬與患兒完成簡單的游戲，如“開火車”等，一般要求家屬全程參與，訓練患兒的平衡感、下肢肌力、方向感和身體協調能力。按摩：由培訓有數的護理人員對患兒三頭肌、內收肌和跟腱等重點部位進行按摩，每次約30 min，每周5次左右。Botath療法：重點訓練腹爬和翻身、雙上肢預防性伸展、頭部和軀干的控制，以及站立和行走的協調性等鍛煉。(2)高壓氧治療：采用高壓氧艙綜合治療，采用單人純氧艙，治療時的壓強為0.03～0.1 MPa，升壓和減壓時間為15～20 min，中間穩壓時間為30 min，穩壓期間換氣2次，升壓初期換氣1次。每天高壓氧治療1次，每次60～80 min，10次為1個療程。2個療程休息1周，治療5個療程。

觀察組在對照組基礎上予以腦蛋白水解物治療。將腦蛋白水解物60 mg(吉林津升制藥有限公司，國藥準字H20021030)加入250 mL生理鹽水中靜脈滴注，每天1次，10次為1個療程，2個療程休息1周，治療5個療程。

1.2.2觀察指標 (1)療效評價：療程結束后，按照殘疾兒童綜合功能評定標準進行評分，并算出治療指數。治療指數=治療前后評分之差/治療前評分×100%。治療指數提高50%以上為顯效，治療指數提高在20%～50%為有效，治療指數提高在20%以下為無效?？傆行?(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。(2)治療前后爬行功能、認知功能、語言功能、粗大運動功能等評分。①爬行功能評分[3]：采用嬰幼兒腦性癱瘓運動功能量表進行評分，主要包含13項內容，每個項目0～3分，最高分39分，分數越高表示爬行能力越強。②認知功能和語言功能評分：采用殘疾兒童評定量表進行評分，根據量表認知功能和語言功能各有10項，每項按照5個等級賦分，分值為0～2分，每增加一個等級增加0.5分。總分為20分，分值越高表示認知功能和語言功能越好。③粗大運動功能評定表(GMFM)[3]：主要分為5個功能區(臥位和翻身、坐位、爬和跪、站位及走跑跳)，由88個項目組成，每個項目分為4個等級：不能做0分，開始做1分，部分完成2分，完全完成3分，分值越高表示患兒的粗大運動功能越好。④精細運動功能評定量表(PDMS-2)[4]：主要根據患兒視覺追蹤，操作能力，上肢關節活動能力，手眼協調能力和抓握能力，總共45個項目，每個項目0～3分，分為4個等級，原始分為135分，查表得出精細運動能力的分值，滿分100分，分值越高表示精細運動功能越好。⑤改良Ashworth痙攣量表(MAS)[5]:按照肌張力有無增加，分為無增加、輕度、明顯、較明顯、嚴重和僵直，依次標記為依次賦分為1～6分，分值越高表示肌張力越嚴重。(3)腦血流動力學測定。治療前后采用彩色多普勒超聲(德國Companion Ⅲ型)對大腦中動脈血流動力學指標，主要收縮期峰流速度(Vs)、平均血流速度(Vm)和血管阻力指數(RI)，均由經專業培訓的醫師完成。(4)血液標本留取及檢測。患者篩選期、第2周期和第4周期抽取肘靜脈血10 mL。采用離心機將血液離心，離心半徑15 cm，離心速度3 000 r/min，離心時間15 min，抽取上清液于除酶管內，放置在-70 ℃冰箱中保存。采用酶聯免疫吸附試驗檢測BDNF、S100β和CK-BB水平，試劑盒采用羅氏公司產品，嚴格按照說明書操作。

2 結 果

2.1兩組療效比較 觀察組總有效率明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較

2.2兩組治療前后爬行功能、認知功能和語言功能比較 治療前兩組爬行功能、認知功能和語言功能評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯升高(P<0.01)，而觀察組與對照組比較升高更為明顯(P<0.01)。見表2。

2.3兩組治療前后GMFM、PDMS-2和MAS評分比較 治療前兩組GMFM、PDMS-2和MAS評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組的GMFM和PDMS-2評分均較治療前明顯升高(P<0.01)，MAS評分較治療前明顯降低(P<0.01)，觀察組的升高或降低水平與對照組比較更加明顯(P<0.01)。見表3。

2.4兩組治療前后Vm、Vs和RI比較 治療前兩組Vm、Vs和RI比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組的Vm和Vs均較治療前明顯升高(P<0.01)，而兩組的RI較治療前明顯降低(P<0.01)，觀察組上述指標升高或者降低水平與對照組比較更加明顯(P<0.01)。見表4。

2.5兩組治療前后血清BDNF、S100β和CK-BB水平比較 治療前兩組血清BDNF、S100和CK-BB水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組血清BDNF水平較治療前明顯升高(P<0.01)，而血清S100β和CK-BB水平較治療前明顯降低(P<0.01)，觀察組上述指標的升高或者降低水平與對照組比較更加明顯(P<0.01)。見表5。

表2 兩組治療前后爬行功能、認知功能和語言功能評分比較分)

表3 兩組治療前后GMFM、PDMS-2、MAS評分比較分)

表4 兩組治療前后Vm、Vs和RI比較

表5 兩組治療前后血清BDNF、S100β和CK-BB水平比較

3 討 論

腦癱是嬰幼兒常見的致殘性疾病，全球的發病率在2%，我國為4%左右，其中80%以上痙攣型腦癱最為常見，其發病機制仍不清楚，影響因素主要有早產、缺血缺氧性腦病、核黃疸和先天性感染等。由于發病在患兒的發育期間，對患兒的生長發育乃至一生具有重要影響，由于患兒的可塑性較強，如果進行有效的治療，可以最大限度地改善患兒的發育和預后，對患兒和家庭具有重要的意義?？祻陀柧毻ㄟ^多種手法的刺激，誘導患兒反射性完成各種姿勢和運動，幫助患兒建立起正常的運動模式，可以有效對異常反射通路進行抑制，從而將被動訓練逐漸轉變為主動行為，強化完成各種相應行為的習慣性動作，代償大腦的異常發育。有研究證實，康復訓練能夠促進患兒智力發育和改善患兒生活質量，但這與患兒對訓練的耐受程度和配合程度有明顯的相關性，所以個體差異大，效果也不一致[6-7]。近年來，我國高壓氧治療發展迅速，已廣泛運用到臨床，主要用于治療缺血缺氧性疾病和缺氧性損傷，其在痙攣性腦癱的治療已得到學者們的肯定，主要機制：(1)能夠提高腦部的血氧含量、氧分壓和彌散能力[8]；(2)促進腦部的側支循環形成，增強腦細胞的有氧代謝和突觸間的信號傳遞，促進線粒體和細胞合成酶的生成[9]；(3)增加神經系統對肌肉的控制能力，緩解痙攣和降低肌張力。本研究發現，腦蛋白水解物聯合康復和高壓氧治療能夠明顯提高痙攣性腦癱的療效，較對照組總有效率明顯提高，說明腦蛋白水解物能夠提高痙攣型腦癱的療效。本研究還發現，治療后觀察組爬行功能、認知功能和語言功能評分較對照組有明顯提高，并且GMFM和PDMS-2評分與對照組比較升高更為明顯，而MAS評分與對照組比較降低更為明顯，說明兩組的治療有利于患兒的智力恢復，使患兒的肌痙攣出現緩解，有助于粗大運動和精細運動方面功能恢復，而腦蛋白水解物更有利于上述功能的恢復，與文獻報道腦蛋白水解物能夠促進患兒智力和軀體功能恢復的結果一致[10]。本研究還發現，治療后兩組患者腦部的Vm和Vs提高，RI降低，觀察組與對照組比較升高或者降低水平更為明顯，說明腦蛋白水解物能夠促進腦部的血流動力學的改變，促進血液在腦部的灌注，與文獻報道腦蛋白水解物能夠促進腦癱患兒腦部血液供應的結果一致[11]。其機制可能與腦蛋白水解物的功能具有密切聯系[12-14]：(1)腦蛋白水解物主要成分為器官特異性氨基酸和少量低分子肽，可以輕松通過血腦屏障，對神經細胞進行修復；(2)通過促進乙酰膽堿酶的活性，增強葡萄糖通過血腦屏障的能力和能量循環，增加機體環磷酸腺苷的生成，進一步調節機體神經元酶活性，有利于患兒學習和記憶能力的恢復，并激發患兒學習欲望，促進患兒更加主動配合康復訓練；(3)能夠保護線粒體的完整性，減少腦細胞損傷，刺激神經營養因子生成，促進神經功能的恢復。

本研究發現，與對照組比較，腦蛋白水解物聯合高壓氧和康復功能訓練能夠明顯提高患者血清BDNF水平，說明腦蛋白水解物有助于機體BDNF水平的提高。BDNF是一種多功能活性因子，與神經元的存活和生長具有密切關系。當腦組織損傷時，機體內源性BDNF表達明顯升高，對于腦組織的修復和再生具有重要作用，但由于其增高時間較短，且幅度有限，需要外界藥物或者刺激促進機體BDNF水平的升高，從而達到修復神經組織，增加突觸的可塑性，促進神經功能恢復[15]。近年來，有研究發現通過西醫或中西醫結合治療均能提高機體的BDNF水平[16]，且在動物實驗里得到同樣的結果[17]，提示BDNF水平在一定程度上可以作為反映治療效果的重要指標。本研究結果表明，腦蛋白水解物聯合高壓氧和康復治療能夠降低血清S100β和CK-BB水平。在腦部組織受到損害時，血清S100β和CK-BB水平出現明顯升高，其升高水平與腦部組織損傷的嚴重程度相關，是快速評價腦部損傷程度的重要指標[18]。S100β主要分布在星形膠質細胞和少突膠質細胞內，是神經膠質細胞的重要標志物。S100β是神經組織特有的酸性結合蛋白，當腦組織受到損傷時，神經膠質細胞釋放大量的S100β到細胞間隙，導致血清中S100β水平出現明顯升高[19]。CK-BB存在于大腦神經元和星形膠質細胞中，是神經損傷的敏感標志物，具有較高的特異性，與神經損傷嚴重程度和預后具有密切關系，當神經細胞損傷時，CK-BB會釋放進入腦脊液，通過血腦屏障導致血清CK-BB水平升高[20]。當腦組織損傷時，腦細胞細胞質內的S100β和CK-BB漏出到細胞外，通過血腦屏障釋放入血，可以敏感反映神經元和腦細胞的損傷程度，對于腦癱患者的損傷程度和預后具有重要的判斷價值。腦癱患者血清S100β和CK-BB水平作為反映治療效果的重要指標，已用于治療后療效的判斷[21-23]。結合本研究，腦蛋白水解物聯合高壓氧和康復訓練能夠明顯提高機體BDNF水平，降低S100β和CK-BB水平，說明腦蛋白水解物能夠刺激機體的內源性神經營養因子，降低神經損害因子的水平，促進損傷的神經恢復，提高腦部的代償能力，激發機體的潛能，有利于患兒智力和機體活動能力的恢復。

總之，腦蛋白水解物聯合高壓氧對痙攣型腦癱患兒療效顯著，具有改善腦部的血運循環，降低血清BDNF、S100β和CK-BB水平。