系統性紅斑狼瘡與抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎重疊綜合征合并腦內出血1 例

張向前，孫文棟，任祎，范經世，蘇萬強，佟建洲

(河北省保定市第一中心醫院神經外二科，河北 保定 071000)

1 病例匯報

女性，44 歲，因突發頭痛伴右側肢體活動不利約4 小時入院。既往系統性紅斑狼瘡病史17 年，長期激素治療。入院查體：昏睡，雙瞳孔正大等圓，直徑3.0mm，四肢肌力查體不合作，左側巴氏征陰性，右側巴氏征陽性。頭顱、胸部CT 示左側放射冠- 基底節區域腦出血；雙肺感染，雙肺間質性改變伴局部纖維化、局限性氣腫，局部肺大泡；雙側胸膜肥厚伴局部鈣化；雙側胸腔積液( 見圖2-3)。急診在局麻下行顱內血腫鉆孔引流術。術后第1 天引流約10mL，CRP：16mg/L，心腦血管抗體譜：Ro-52 陽性+++，SS-A 陽性+++、Rb-p-p 陽性+、Nukl 陽性++、MPO 21.15 RU/mL、AMA-M2 陽 性+++、p-ANCA 陽 性+++、Histone 陽性++；并予營養神經等治療；術后第2 天引流130mL，予以加用口服甲潑尼龍。術后第3 天，引流出60mL，復查頭顱CT 未見異常出血( 見圖3)。術后第4日，引流出230mL 淡血性液體。意識逐漸好轉。術后第6 日引流出200mL，查鉀 2.67mmol/L，氯 137mmol/L，鈉170mmol/L。因電解質紊亂，予以停用激素治療，上午予以留置中心靜脈導管時，全身紅疹出現，數分鐘后消失。下午呼吸困難，予以查血氣分析：二氧化碳分壓28mmHg，葡萄糖34.7mmol/L，乳酸6mmol/L，心衰測定BNP：328pg/mL。血糖過高無法檢測，予以轉入ICU，插管呼吸機輔助呼吸，大量補液，并予以大量激素及氯喹針對患者狼瘡病情進行治療。患者肺部感染嚴重，排痰困難，予以行氣管切開及美羅培南抗感染治療。感染控制穩定后，予以加用環磷酰胺進行對因治療。

圖1 入院頭顱CT

圖2 入院胸部CT

圖3 術后復查頭顱CT

2 討論

抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性血管炎(AAV)是一組以中小血管壞死性炎癥和外周血ANCA 存在為特征的自身免疫綜合征。AAV 通常分為三種主要的綜合征，包括肉芽腫性多血管炎GPA、顯微鏡下多發性脈管炎(MPA)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎EGPA。臨床表現因受累器官及疾病嚴重程度的不同而存在差異。腎受累是AAV 的常見表現，典型表現為血尿、血清肌酐迅速升高、高壓、蛋白尿和快速進展性腎小球腎炎(RPGN)。AAV 腎損傷可導致終末期腎病需要血液透析，血漿置換等。肺部受累也很常見，患者存在咳嗽、咯血、肺出血和胸腔積液等[1]。AAV 患者胃腸道也有可能受累，表現為腹痛、惡心或嘔吐[2]。EGPA 更常見的是累及周圍神經系統(PNS)，只有6-10%的EGPA 患者出現腦梗死、短暫性腦缺血發作、實質出血和SAH[3]。與中樞神經系統(CNS)相比，GPA 患者中近50%的神經系統并發癥常累及PNS，表現為復發性神經病、多發性神經炎或對稱性多發性神經病。最新國外對于血管炎的診斷進行了修改，不管P-ANCA 或是C-ANCA 陽性就可診斷AAV 的存在。我們的患者通過心腦血管抗體譜的檢測表明，P-ANCA 為強陽性，可診斷為AAV 患者。且患者SLE 血清學呈陽性，臨床癥狀為胸腔積液、血小板減少和新發環形皮疹，總體上符合SLICC 的SLE 標準。但值得注意的是，系統性紅斑狼瘡患者也可產生血清型ANCA。抗中性粒細胞胞漿抗體在大約30%的SLE 患者中報道。Fauzi 等人報道131 例SLE 患者ANCA 陽性率為24%[4]。Pan 報道出33%的新發SLE 患者存在ANCA 陽性；在腎炎患者中，狼瘡性腎炎患者的ANCA 陽性率(53%)明顯高于非狼瘡性腎炎患者(15%)[5]。大約75%的系統性紅斑狼瘡患者有皮膚表現。我們的病人就被發現在軀干和四肢存在環狀的丘疹鱗狀皮疹，類似于亞急性皮膚紅斑狼瘡(SCLE)。盡管我們的病人同時經歷了血尿和蛋白尿，唯一缺陷的為未行腎活檢明確病因。組織學檢查對正確診斷是非常重要的。但經過(針對狼瘡的治療)及激素沖擊治療后，患者各項化驗指標逐步恢復，意識從昏迷轉為清醒，治療有效。可診斷為活動性系統性紅斑狼瘡。SLE 患者中樞神經系統受累并不少見，高達15%的SLE 患者在發病過程中的某個時候可能出現腦卒中。與蛛網膜下腔出血相比，在不同的卒中亞型中，系統性紅斑狼瘡患者患缺血性腦卒中和腦出血的風險更大[6]。Holmqvist 應用meta 分析研究認為SLE 患者發生腦出血的風險是正常人的3 倍[7]。SLE 和AAV 可根據自身抗體譜、組織病理學特征和人口學特征進行鑒別。然而，一些患者表現出混合的臨床模式，符合SLE 和AAV 的診斷標準。這些患者被定義為SLE-AAV 重疊綜合征[8]。SLE-AAV 重疊綜合征是一種新的診斷方法，文獻中僅有少數病例，且沒有嚴格定義的標準。Jarrot 曾經活檢證實為狼瘡性腎炎的SLE-AAV 重疊綜合征8 例。所有患者均為女性，平均年齡40 歲。所有患者ANA陽性，抗PR3 抗體陰性，ANCA 抗髓過氧化物酶(MPO)抗體陽性，表現包括關節痛、關節病和多關節炎、血液學(溶血性貧血、血栓性貧血、淋巴球減少)、皮膚(脫發、蝶形紅斑、瘀斑性紫癜、盤狀狼瘡、皮膚結節等)、肺(浸潤、結節和肺泡內出血)和耳鼻喉炎(血性鼻炎)[8]。Hervier 報道了4 例SLE 和AAV的臨床和生物學癥狀，包括嚴重的腎臟受累、蛋白尿、血尿、細胞減少和抗-DNA 抗體、MPO-ANCA 血清學陽性。四個病人中有兩個神經系統受累為缺血性腦卒中，沒有觀察到出血性卒中表現[9]。

患者以腦出血來院，出血大于30mL，急診予以行鉆孔引流術，術后檢查發現，其pANCA 為強陽性，MPO 為21.15 RU/mL，ANA 強陽性(核顆粒型)，抗核糖P蛋白抗體陽性，腎功正常，血鉀偏低，血氯升高，肺部CT 提示左肺嚴重纖維化及肺大泡，存在胸腔積液。術后一周，患者電解質逐漸趨于紊亂，予以補充電解質，未能完全改善，逐漸出現異常，但血腫腔引流通暢，顱內血液幾乎予以清除。但患者意識逐漸加重，CRP 升高，C3、C4 減少，腹腔出現積液，肺部積液增多，左腎積水，予以行靜脈置管時出現全身紅疹，數分鐘后消退，后患者出現呼吸循環不穩轉ICU 治療。筆者認為，患者既往存在狼瘡病史，SLE 患者自身出血性卒中風險較高，最近Amir Shaban 發表文章表示大多數系統性紅斑狼瘡患者都有神經系統表現。抗磷脂抗體常見于系統性紅斑狼瘡和增加神經并發癥的幾率[10]，并且重疊存在AAV，存在對中小血管的破壞，造成腦血管條件較差，造成腦出血來院。急診雖然選擇創傷小的手術方式，手術誘因引起患者SLE 及AAV 的病情加重，自身免疫系統出現紊亂，逐步影響患者呼吸系統，循環系統等，若術后予以系統的針對AAV 及SLE治療，患者可避免病情的變化。SLE 的治療應用氯喹與激素治療，最新文獻報告，其中利妥昔單抗對難治性SLE 表現有效，包括成人和兒童的腎炎和神經精神疾病[11]。針對AAV 患者，需要激素沖擊治療，合并應用環磷酰胺或利妥昔單抗，研究發現環磷酰胺與利妥昔單抗對患者的預后效果無顯著差異，但環磷酰胺與肺炎發生具有相關性，懷疑與其增加感染幾率相關[12]。患者嚴重損害，則需行血漿置換治療。根據文獻記載，筆者認為SLE-AAV 重疊綜合征患者早期應用激素合并利妥昔單抗治療，有助于患者恢復。本例患者早期應用激素治療，后加用口服氯喹及環磷酰胺治療。患者肺部炎癥加重，予以高級別抗生素予以控制，并予以氣管切開，保證患者呼吸功能。并輸注血漿及免疫球蛋白治療。患者于轉入ICU 后兩周，意識恢復清醒。據文獻中研究建議，可早期應用利妥昔單抗治療，雖無法明顯改善預后，但針對感染風險可能會降低，復發時間能會有所延長。針對患者預后情況，筆者將會繼續跟蹤回訪。

本例SLE-AAV 重疊綜合征臨床較為罕見，但當臨床出現，臨床醫生需提高謹慎，及時予以相應治療，消除患者癥狀，改善患者預后。并希望本例報告為日后相關SLE-AAV 重疊綜合征研究提供病例依據。