非霍奇金淋巴瘤合并肝功能損害患者的危險因素及風險預測模型的建立

譚鑫 烏仁娜 于奇寧 劉玲

淋巴瘤是血液科常見的惡性腫瘤疾病，近年來發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢[1]。通常淋巴瘤分為非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma,NHL)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)。其中NHL發(fā)病率遠較HL常見，有很強的異質性。NHL病因起源于淋巴結和淋巴組織，臨床病理形態(tài)復雜，目前聯(lián)合化療是臨床治療NHL的主要手段，治療預后較好，尤其B細胞NHL使用化療手段療效比較突出[2]。化學治療能有效治療NHL，殺傷腫瘤細胞，提高患者生存時間和生存率，甚至有NHL患者僅化療能治愈的案例報道。但化療在殺傷腫瘤細胞的同時也對人體正常細胞構成傷害，如傷害肝臟細胞，引起肝功能損害[3,4]。還有研究表明，淋巴瘤的免疫化療可以使乙肝病毒(HBV)激活，影響患者的化療和生存質量，還可能導致肝衰竭致死[5]，而我國HBV感染和淋巴瘤發(fā)生率均較高，淋巴瘤患者的HBsAg攜帶率遠較普通人群為高[6-8]。綜上，我們在淋巴瘤化療過程中關注肝損害的危險因素至關重要。本文回顧分析了120例接受NHL患者臨床資料，分析了NHL患者化療后肝功能損害的發(fā)生情況及其危險因素并建立了風險預測模型，為確保NHL患者的化療正常進行并規(guī)避肝功能損害提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院血液科2013年1月至2019年4月收治的120例NHL患者，按照WHO關于淋巴瘤的分型標準[9]篩選出證實患有NHLⅡ～Ⅳ期且資料完整的患者進行統(tǒng)計分析研究。納入標準：化療前患者肝功能基本正常：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)和總膽紅素(TBL)水平不超過正常上限的1.25倍，堿性磷酸酶和谷氨酰轉肽酶水平不超過正常上限的2.5倍，白蛋白水平正常。最后篩選出120例NHL患者，其中男64例，女56例;年齡13～74歲，平均年齡(41±9)歲。按照肝損害的有無分為有肝損害組(156例)和無肝損害組(64例)。

1.2 研究方法 120例NHL患者化療方案包括CHOP(環(huán)磷酰胺+吡柔比星+長春瑞濱+地塞米松)、CHOPL(門冬酰胺酶+CHOP)、MMED(米托蒽醌+依托泊苷+甲氨蝶呤+地塞米松)、MAED(米托蒽醌+依托泊苷+阿糖胞苷+地塞米松)、R-CHOP(利妥昔單抗+ CHOP)。每個化療療程結束查患者肝功能指標：ALT、AST、TBL、直接膽紅素(DBL)、間接膽紅素(IBL)以及膽固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)。

1.3 評價標準 參考文獻[10]上關于肝損害的定義：ALT水平超過正常上限1.25倍(50 U/L)或總膽紅素超過正常上限2.5倍(55.6 μmol/L)。我們把脂肪肝也歸類于肝損害的范疇，脂肪肝的診斷參考2010年《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[11]和郭萬學的《超聲醫(yī)學》[12]B超檢查顯示有脂肪肝表現。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計數資料采用實際數量描述，采用χ2檢驗，篩選獨立危險因素選用Logistic回歸方程，列線圖采用R(R3.5.3)軟件包，應用rms程序包，建立列線圖預測模型，同時應用caret程序包進行Bootstrap 法做內部驗證，采用rms 程序包計算一致性指數(C-index)，采用ROCR及rms程序包作ROC 曲線，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組一般臨床資料比較 2組性別比、年齡、體重、BMI、高血脂、高血壓、糖尿病差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，2組是否飲酒、是否抽煙、是否首次化療、是否使用皮質激素、是否攜帶HBV、是否使用蒽環(huán)類藥物及是否使用免疫調節(jié)劑有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 Logistic回歸分析結果 依據有肝損害組與無肝損害組一般臨床相關資料對比結果，對是否飲酒、是否抽煙、是否首次化療、是否使用皮質激素、是否攜帶HBV、是否使用蒽環(huán)類藥物及是否使用免疫調節(jié)劑作二元Logistic回歸分析，結果表明：飲酒(OR=0.125，95%CI：0.026～0.608)、抽煙(OR=0.112，95%CI：0.026～0.484)、首次化療(OR=12.713，95%CI：2.933～55.107)、使用皮質激素(OR=0.046，95%CI：0.009～0.238)、攜帶HBV(OR=0.085，95%CI：0.018～0.392)、使用蒽環(huán)類藥物(OR=0.095，95%CI：0.024～0.376)及使用免疫調節(jié)劑(OR=0.090，95%CI：0.022～0.363)為肝損害的獨立危險因素(P<0.05)，均與肝損害高度相關。見表2。

2.3 預測NHL患者肝損害風險模型的建立 本研究基于是否飲酒、是否抽煙、是否首次化療、是否使用皮質激素、是否攜帶HBV、是否使用蒽環(huán)類藥物及是否使用免疫調節(jié)劑7項NHL患者肝損害風險模型的獨立危險因素，建立預測NHL患者肝損害風險模型的列線圖模型。并對該模型進行驗證，預測值同實測值基本一致，說明本研究的列線圖預測模型具有較好的預測能力，同時本研究使用Bootstrap內部驗證法對NHL患者發(fā)生肝損害風險的列線圖模型進行驗證，C-index指數高達0.916(95%CI：0.899～0.933)，說明本研究列線圖模型具有良好的精準度和區(qū)分度。見圖1～3。

表1 2組一般臨床資料單因素分析 例

表2 Logistic回歸分析結果

3 討論

我國NHL患者的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，且化療后肝損害的發(fā)生率較高，嚴重時致肝衰竭并致患者死亡[13]。在NHL患者的臨床治療過程中，減輕患者的肝功能負擔，消除致肝損害的危險因素是治療成功與否的關鍵。有研究報道NHL同時攜帶HBV的患者肝臟損傷的發(fā)病率會明顯增加，化療能激活HBV而加重肝臟的損害，HBV陽性NHL患者化療后肝損害的發(fā)生率明顯高于未攜帶HBV的NHL患者[14-18]。我們的研究結果也證實了HBV在NHL患者的化療過程中是獨立的危險因素。

已有研究闡明NHL患者化療后肝功能受損也可能與使用免疫抑制劑、糖皮質激素有關[19]。本研究與報道的結果一致，我們發(fā)現NHL化療方案大多含有免疫抑制劑和糖皮質激素，這增加了病毒激活的幾率，使HBV重新有機會大量復制，進而引起肝臟損耗[20]。臨床上實際工作中我們發(fā)現有HBV陽性NHL患者使用了糖皮質激素后肝損害很嚴重的病例。

圖1 預測NHL患者肝損害風險模型的建立圖2 列線圖模型預測NHL患者肝損害風險的驗證圖3 列線圖模型預測NHL患者肝損害風險的ROC曲線

蒽環(huán)類藥物抗生素是一類廣譜抗腫瘤藥，可用于NHL患者的治療。這類藥物常有心臟毒性、骨髓抑制、肝臟毒性、腎臟毒性等。有研究表明其肝臟毒性機制主要通過影響肝臟氨基酸代謝、脂質代謝、嘌呤代謝和能量代謝引起的，較為復雜[21]。

此外，眾所周知，長期大量飲酒能致酒精性肝病(ALD)，包括酒精性肝炎(AH)、肝硬化、脂肪肝和肝纖維化等，嚴重可致肝細胞壞死甚至肝衰竭。不為多數人知的是抽煙對肝臟也有毒性作用，尼古丁代謝能給肝臟代謝造成嚴重負擔，引起ALT和AST升高，造成明顯的肝損傷[22]。

logistic回歸為非線性概率型的預測模型，能夠研究分類觀察結果和一些協(xié)變量之間的多變量分析方法，常用于探討誘發(fā)疾病的高危因素[23]。本研究通過單因素及多因素 logistic回歸分析結果表明：飲酒(OR=0.125，95%CI：0.026～0.608)、抽煙(OR=0.112，95%CI：0.026～0.484)、首次化療(OR=12.713，95%CI：2.933～55.107)、使用皮質激素(OR=0.046，95%CI：0.009～0.238)、攜帶HBV(OR=0.085，95%CI：0.018～0.392)、使用蒽環(huán)類藥物(OR=0.095，95%CI：0.024～0.376)及使用免疫調節(jié)劑(OR=0.090，95%CI：0.022～0.363)為肝損害的獨立危險因素，均與肝損害高度相關。這表明：飲酒、抽煙、首次化療、使用皮質激素、攜帶HBV、使用蒽環(huán)類藥物及使用免疫調節(jié)劑均為NHL患者可能導致肝損害的獨立危險因素，具有統(tǒng)計學差異，均與肝損害高度相關，結果與已有的文獻報道一致。

列線圖能夠把復雜的回歸方程轉化為可視化圖形，讓預測模型的結果更加清晰，方便患者的風險評估[24]。本研究基于是否飲酒、是否抽煙、是否首次化療、是否使用皮質激素、是否攜帶HBV、是否使用蒽環(huán)類藥物及是否使用免疫調節(jié)劑7項NHL患者肝損害風險模型的獨立危險因素，建立預測NHL患者肝損害風險模型的列線圖模型。并對該模型進行驗證，預測值同實測值基本一致，說明本研究的列線圖預測模型具有較好的預測能力，同時本研究使用Bootstrap 內部驗證法對NHL患者發(fā)生肝損害風險的列線圖模型進行驗證，C-index指數高達0.916(95%CI：0.899～0.933)，說明本研究列線圖模型具有良好的精準度和區(qū)分度。

綜上所述，NHL患者臨床化療期間定期監(jiān)測和復查肝功能變化，盡量避免使用糖皮質激素、蒽環(huán)類藥物和免疫調節(jié)劑，如果發(fā)現任何異常，則應重新檢查患者的HBV-DNA復制狀態(tài)，并適時給肝輔助用藥和抗乙肝藥物，防止重癥肝炎的發(fā)生，增加NHL患者的生存幾率，這些措施對NHL患者具有重要的意義。