大數據時代計算機輔助藥物設計的教學思考*

周雙艷，袁 帥，張文英

(重慶郵電大學生物信息學院，重慶 400065)

計算機輔助藥物設計(Computer Aided Drug Design)是21世紀初興起的一門新興學科，融合了計算機科學、化學、生物學等學科知識，旨在通過聯合計算機技術來推進新藥研究與開發的進程，縮短藥物研發周期，提高成功率。從出現伊始，計算機輔助藥物設計也經歷了相當漫長的發展過程。早期的計算機輔助藥物設計可追溯到1964年Hansch[1]提出的定量構效關系模型，該模型通過數學函數式明確了藥物結構與藥物生物活性之間的構效關系。因此，定量構效關系模型的提出在一定程度上奠定了計算機輔助藥物設計的基礎，是計算機輔助藥物設計發展史上的里程碑事件。進入21世紀初，計算化學、結構生物學、蛋白質組學、生物信息學等學科發展迅速，極大地推動了計算機輔助藥物設計的發展，陸續出現了藥效團模型、分子對接、全新藥物設計、分子動力學模擬等方法和技術[2]。在這些方法和技術的助力之下，多項新藥被研發成功并上市，如抗艾滋病藥物沙奎那偉(Saquinavir)。自此，計算機輔助藥物設計在藥物研發中的地位被廣泛認可，同時該技術也被視為藥物分子設計過程中不可或缺的環節[3]。

近些年，互聯網的飛速發展同時驅動著時代的重大變革，大數據、人工智能等成為了重要的時代標簽。對計算機輔助藥物設計的學科發展而言，大數據時代的到來既是機遇也是挑戰。如何在大數據背景下以數據為核心，融合人工智能等知識體系內容來實施計算機輔助藥物設計的教學是學科發展過程中迎接機遇，直面挑戰的重中之重。本文中，筆者將結合自身教學經驗及時代發展特點，從教學內容編排、教學方法變革和教學效果評估等方面，對大數據時代背景下計算機輔助藥物設計的教學改革進行了深入探討。

1 內容力求精簡，案例與時俱進

從學科特點來說，計算機輔助藥物設計是一門融合了多學科知識內容的綜合性課程，學生不僅需要掌握計算機科學、化學、生物學等學科的基礎知識，更需要將各學科基礎知識融會貫通，并寓于計算機輔助藥物設計的專業知識學習當中。從這一角度上來說，計算機輔助藥物設計的教學內容具有一定的復雜性和抽象性。從以往教學經驗來看，絕大多數學生反饋理論知識晦澀難懂、學習枯燥、入門困難或者是理解不夠，學完就忘，這使得學生極其容易產生學習上的畏難情緒。綜合考慮學科特點和學生反饋，在教學過程中精簡教學內容，強化專業技術十分必要。

從授課目的來看，計算機輔助藥物設計的本科教學旨在引領學生進入計算機輔助藥物設計領域。因此在教材選用上，筆者采用了付偉教授主編的《計算機輔助藥物設計導論》，該教材根據近年來國內外學科的理論知識、研究技術和方法的新進展進行了編著，滿足不同領域、不同層次的讀者需求[4]。課堂授課舍去了抽象難懂的理論知識，重在介紹計算機輔助藥物設計的應用方法，如同源建模、分子對接、分子動力學模擬。此外，由于大數據時代信息更新迅速，現有教材內容無法緊跟新信息、新技術的步伐，僅以教材為參考進行授課在一定程度上制約了學科的發展。因此，除了重點介紹計算機輔助藥物設計教材中覆蓋的這些傳統技術外，我們還穿插介紹了人工智能方法在計算機輔助藥物設計領域中的應用。在課堂之上，通過介紹Alex等的研究工作加深學生對人工智能輔助藥物設計的理解。在該工作中，Alex利用已知數據庫建立的基于深度機器學習的藥物篩選與預測模型篩選獲得了6個盤狀結構域受體1(DDR1)激酶抑制劑候選分子[5]。他們對這6個候選分子進行進一步藥理實驗驗證獲得了1個藥效活性非常好的候選抑制劑，充分體現了人工智能在輔助藥物設計中發揮的重要作用。這些教學內容的安排，既能避免學生花費大量時間精力去消化吸收復雜的理論知識，又能保證學生掌握計算機輔助藥物設計的核心方法和技術，并緊跟大數據的時代發展趨勢掌握學科前沿動向。

當然，僅從精簡教學內容來提升課堂的教學效果還遠遠不夠，學生很難從抽象的方法介紹中了解具體的應用，灌輸式的純理論教學往往不能激發學生的學習熱情。為了提高課堂上學生的參與度與上課熱情，適當在課堂中引入知識點的典型案例，通過引導學生獨立思考、討論或爭論，讓學生在共同參與的教學活動中相互交流、尋求共識，最終形成學生自己能夠消化吸收的學科知識。在這一環節中，案例的選擇至關重要，既要有足夠的吸引力來調動學生的積極性，還要難易適中，能夠全面反映教學內容[7]。從這些方面考慮，教學案例最好能夠貼近生活、反映時事、聚焦熱點。例如，在2020年全球新型冠狀病毒肆虐的背景下，結合計算機輔助藥物設計的教學內容，我們列舉了靳曉杰等基于計算機輔助藥物設計的清肺排毒湯多靶點系統治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)物質基礎探究的研究工作。他們利用計算機輔助藥物設計的方法篩選了清肺排毒湯中潛在的活性化合物，為清肺排毒湯藥效機制的多角度挖掘提供了重要線索[8]。既能加深學生對方法的理解，也能激發學生課堂興趣。當然，我們也可以充分利用大數據的時代特色，在理論教學過程中引入多種教學方法，如雨課堂、慕課視頻等來提高實際教學效果。因此，在理論教學中，精煉教學內容是根本，教學案例的選取是促進教學內容被學生有效吸收的催化劑，教學方法的多樣性是提升教學效果的助力工具。

2 以理論為支撐，注重方法實踐

計算機輔助藥物設計是一門應用性較強的學科，學生學習本課程不僅要求掌握主流方法的理論原理，更重要的是如何應用所學方法解決實際問題。因此，在教學過程中的實踐課程安排必不可少，且很多高校在教學過程中都重點強調了實踐課程的安排[6]。在實驗實踐教學過程中，軟件的操作是學習的關鍵所在。在這一環節的教學中，為了避免“教師做一步學生跟一步”的傳統實驗操作教學，學生分小組開展實驗，小組成員按照教程步驟進行軟件的摸索操作，鼓勵自主鉆研軟件。組內成員之間可以相互溝通與交流，并針對軟件中的報錯指令尋找相關解決辦法。

在實驗內容安排上，合理設計教學內容，按由淺入深的原則將實驗分為基礎實驗和進階實驗。基礎實驗內容旨在讓學生掌握軟件的基本操作，如小分子結構的搭建和優化、蛋白質結構的預處理、化合物數據收集等。進階實驗主要通過針對性的實例讓學生掌握具體方法的操作，包括定量構效關系、分子對接、虛擬篩選及分子動力學模擬等方法。在這一階段，主要是著重培養學生獨立思考問題和自行解決問題的能力，引導他們通過網絡學習資源和專業學術論壇尋找解決問題的辦法。此外，藥物設計領域內有諸多免費學術軟件，如Dock、Autodock。這些軟件都有非常詳細的用戶使用手冊，用戶熟練較快。因此，可鼓勵學生充分利用免費軟件，并對比不同軟件的異同，真正做到深入理解每一種方法并靈活應用。

3 開放課題設計，綜合評估學習效果

實踐是檢驗真理的唯一標準。經過基礎實驗和進階實驗的針對性訓練后，課程最后將設計綜合實驗考核學生對所學方法的掌握程度。綜合實驗根據藥物設計的主流方法，結合學生自己的興趣自行建立興趣小組，并設計開放課題。在課題設計上，學生可利用pubmed、web of secience等資源進行充分的文獻調研，從文獻中了解課題、發現問題、設計研究方案并邀請老師討論方案可行性及改進措施。在這一環節的實踐評估中，我們給各興趣小組分配主題，各興趣小組圍繞主題開展文獻調研并設計實驗方案。例如，新冠病毒的刺突糖蛋白(S蛋白)與人體內的血管緊張素轉化酶2(ACE2)結合是新冠病毒入侵人體的關鍵步。針對這一過程，有興趣小組以ACE2為靶蛋白進行了小分子的虛擬篩選，旨在通過篩選獲得能與ACE2結構中S蛋白的結合位點穩定結合的小分子。從理論上來說，小分子的結合能夠阻斷S蛋白與ACE2的相互作用，從而阻止病毒的入侵。從實踐結果來看，學生能在掌握原理的基礎之上較好地將所學方法與實踐相結合，并靈活地將方法運用到課題實踐中去。因此，在課題實施中引導學生針對某一科學問題綜合應用所學方法、進行探索思考、尋找答案能很好地將理論學習與實踐教學有機結合。

總體來說，通過自行設計開放課題的方法，一方面能夠讓學生更直觀地、更全面地理解藥物設計方法在新藥研究中的具體作用，以及如何利用這些方法來輔助藥物的設計與開發，從而真正達到學以致用的目的。另一方面，在開展開放課題過程中也能夠培養和鍛煉學生的開放性思維和自行解決問題的能力。在大數據時代，學生獲取知識的途徑不再局限于單一課堂，學生可充分利用互聯網的便利進行在線學習，如慕課、在線會議、網絡教程等來擴充知識體系和專業技能，拓寬專業視野，同時也能針對課題中遇到的問題進行論壇討論和論壇求助。在這個過程中，通過論壇搜索、小組討論、師生交流等形式能夠大大提升學生的科研素養、團隊合作和探索能力。因此，通過設計開放課題，既能幫助學生進行方法的歸納總結，同時也能幫助老師更好地評估學生的學習效果，從而能夠在教學過程中不斷地取長補短，優化教學方法和教學內容。

4 結 語

大數據時代，計算機輔助藥物設計的飛速發展將藥學研究引領進入了分子水平的精準藥物設計時代。藥物設計領域中急需大批具有創新能力強、知識背景全面的綜合型藥物設計專業人才，因此培養能夠滿足當代醫藥用人單位的人才培養任務光榮而艱巨。從專業知識培養出發，計算機輔助藥物設計的本科教學需要綜合理論教學、實踐操作及綜合應用于一體，多層面、全方位地將課程內容貼近學生的學習和生活，并從海量大數據中挖掘藥物設計的重要信息，能夠大大激發他們對課程學習的熱情和興趣，符合新時代人才培養的要求。