棕櫚酸帕利哌酮PP1M治療精神分裂癥的藥物經濟學研究進展

鄭 慧,金 金,蔡 軍,謝 斌

0 引言

精神分裂癥是一種復雜的、異質性的行為和認知綜合征[1],發病率高,早亡風險高,患者壽命減少可多達20年[2]。全球精神分裂癥病例數約為2 090萬[3],中國嚴重精神障礙信息系統中在冊患者約為630萬人[4],全球疾病負擔高峰出現在30～40歲,中低收入國家的疾病負擔約是高收入國家的4倍[3]。精神分裂癥反復發作將導致患者社會功能受損加重,生活質量不斷下降,經濟負擔愈加沉重[5]。目前首選治療仍然是抗精神病藥物[6],其中,長效針劑相比口服藥物依從性更高,再入院率可降至29%[7]。

PP1M(Paliperidone palmitate once monthly)是1個月注射1次的棕櫚酸帕利哌酮,該長效針劑的活性成分帕利哌酮能有效改善陽性與陰性癥狀、情感癥狀和認知功能[8]。自2012 年在中國上市以來,PP1M良好的療效、安全性和依從性等不斷得到驗證,但其費用較高,且國內相關的經濟學研究較少。本文通過系統檢索文獻,分析與PP1M相關的藥物經濟學研究,在對比評價中為臨床藥物治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料 棕櫚酸帕利哌酮(PP1M)治療精神分裂癥的藥物或衛生經濟學文獻。語種不限。納入標準:①研究類型:研究棕櫚酸帕利哌酮(PP1M)在治療中的成本效果分析、成本效用分析、成本效益分析、成本最小化分析、藥物經濟學分析和衛生經濟學分析等；②研究對象:精神分裂癥患者,包括首發期、急性期和維持期患者；③干預措施:棕櫚酸帕利哌酮單藥治療；④對照措施:利培酮、阿立哌唑等其他口服抗精神病藥、長效針劑單藥或聯合用藥治療；⑤結局指標:成本節約、質量調整生命年(QALYs)、增量成本效果比(ICER)等；⑥排除標準:綜述、會議摘要、社論等。

1.2 方法

1.2.1 檢索方法 以“Paliperidone palmitate once monthly(PP1M)、Long-Acting Injectable(LAI)、Second Generation Antipsychotics(SGA)、schizophrenia、cost-effectiveness analysis(CEA)、cost-utility analysis(CUA)、cost-benefit analysis(CBA)、cost-minimization analysis(CMA)、Pharmacoeconomic analysis、Health economics analysis”等為英文檢索詞,以“棕櫚酸帕利哌酮、長效針劑、第二代抗精神病藥、精神分裂癥、成本效果分析、成本效用分析、成本效益分析、成本最小化分析、藥物經濟學分析和衛生經濟學分析”等為中文檢索詞,將主題詞與自由詞相結合,在Taylor & Francis、ScienceDirect、PubMed、Embase、CBM、中國知網和萬方等數據庫中檢索相關文獻。檢索時限截至2019年12月。

1.2.2 文獻篩選及質量評價 兩名研究者根據入選與排除標準,獨立篩選文獻、提取信息,如遇分歧,交叉核對并討論,或咨詢第3位研究者解決。研究者根據綜合衛生經濟學評價報告準則(CHEERS)[8]評價納入研究的質量,評價內容由6個部分構成:①標題和摘要;②介紹;③方法;④結果;⑤討論;⑥其他。評價清單項目共24項,研究若正確，報告所列項目計“1”分,未報告或不正確計“0”分,最高24分。

1.2.3 文獻分析方法 采用定性分析對納入的研究結果進行總結評價,主要包括藥物經濟學研究的角度、方法、模型、干預組與對照組的增量成本、質量調整生命年(QALYs)、增量成本效果比(ICER)、敏感性分析和結論等。

2 結果

2.1 文獻基本特征 檢索獲得文獻718篇,經篩選最終納入14項研究,12項來自國外,2項來自國內,檢索流程見圖1。根據CHEERS質量評價標準,納入文獻的平均得分超過19分,文獻質量較高。文獻研究基本信息見表1。

圖1 文獻檢索流程

2.2 藥物經濟學評價 藥物經濟學研究結果見表2。14項研究中,4項研究為非單一對照組,因此，根據對照措施共有25項結果。19項結果支持PP1M更具有衛生經濟學優勢,3項結果支持PP3M,剩下3項各支持ALAI、HLAI和RLAI。

2.2.1 PP1Mvs. RLAI、PT和PP3M 帕利哌酮又名 9-羥基利培酮,是利培酮經CYP2D6 酶代謝后的活性產物。帕利哌酮與利培酮結構相近,但在與各神經遞質受體的親和性上存在較大差異[23-24]。RLAI為利培酮長效針劑,PT為帕利哌酮緩釋片,PP3M為每3個月注射1次的棕櫚酸帕利哌酮,因為三者與PP1M在藥效動力學上具有一定的相似性,故放在一起進行比較。

Roberto等[20]建立Markov模型模擬了多發(2次或2次以上復發)精神分裂癥患者分別采用PP1M 和RLAI治療在12個月和24個月的健康狀態轉換情況。研究顯示，12個月時,PP1M比RLAI總成本低74.87歐元,人均QALYs高0.017;24個月時,PP1M比RALI總成本低419.99歐元,人均QALYs高0.035。故從意大利國家衛生服務的角度來看,PP1M在長期治療多發精神分裂癥患者方面更為有效且節省成本,經過單因素分析和概率敏感性分析測試后,結果穩定。Quintero等[18]從西班牙國家醫療保健系統的角度,對PP1M和RLAI治療精神分裂癥患者中的費用進行成本最小化分析。結果表明,PP1M在第1年(初始治療)和第2年(維持治療)分別節省直接醫療成本470歐元和689歐元,單因素敏感性分析驗證了結果的穩定性,所以使用PP1M替代RLAI是一種節約成本的策略,可以減輕疾病治療的經濟負擔。其他研究也表明，PP1M比RLAI更具經濟學優勢,但也有研究持相反意見[10,13-14,17]。何汝幫等[21]采用決策樹模型比較了精神分裂癥穩定期使用PP1M 和RLAI的成本效果,在1年穩定期內,PP1M比RLAI的治療穩定率高5.89%,但費用高2 351.6元,對應的期望治療成本高376.3元,所以RLAI的治療方案看似更為經濟,但未進行敏感性分析驗證結果穩定性。

表1 納入經濟學研究的基本信息

何兆宇等[22]采用成本效果分析,探討了PP1M與PT治療精神分裂癥的療效及經濟學價值。結果發現，治療第 9、12 個月末,PP1M組患者的 PANSS 評分較PT組低8.38分,總有效率較PT組高24.20%,且總費用和成本效果比明顯低于PT組。因此與PT相比,PP1M治療精神分裂癥的1年期療效顯著,經濟學價值更高。

Einarson等[19]從支付者角度比較了PP1M與PP3M在西班牙的治療成本和效果,研究顯示，PP3M比PP1M預期成本更低(4 780歐元vs. 5 244歐元),復發率更低(8.0%vs. 16.1%),住院率更低(3.4%vs. 6.5%),急診室就診率更低(4.5%vs. 9.6%),QALYs更高(0.677vs. 0.625)。因此，在成本效果和成本效用分析中,PP3M比PP1M更有優勢。Arteaga等[12]建立Markov模型，模擬了PP1M 和PP3M治療精神分裂癥的5年期內的健康狀態變化,研究顯示，PP3M與PP1M相比,QALYs高0.123,成本多節省669歐元,且敏感性分析驗證了結果的穩健性。對于需要長效治療的精神分裂癥患者,PP3M是一種良好的治療選擇。Einarson等[14]在荷蘭的研究結果顯示,PP3M比PP1M的預期成本少1 544,總復發率低58%,住院率低35%,急診室就診率低23%,QALYs高0.112,進一步驗證了PP3M的顯著療效和經濟性。

表2 納入經濟學研究的分析結果

2.2.2 PP1Mvs.其他抗精神病藥 抗精神病藥根據服用方式可分為口服抗精神病藥(Oral antipsychotics,OA)和長效針劑(Long-acting injection,LAI)。在多數研究中,PP1M與藥效動力學有較大差異的其他抗精神病藥相比,如OO(口服奧氮平)、ALAI(阿立哌唑長效針劑)、OLAI(奧氮平長效針劑)和HLAI(氟哌啶醇長效針劑)等,顯示了良好的經濟效益。

Nuhoho等[9]建立決策樹模型模擬了1年期患者使用PP1M和OA的臨床價值和效益。結果顯示，1年后,使用PP1M單一療法與服用OA患者相比,QALYs更高(0.840vs. 0.811),避免復發天數更久(71天vs. 40天),急診率和住院率更低(15%vs. 24%;30%vs. 54%),節省醫療AED1 405,經概率敏感性分析驗證,結果穩定。故單用PP1M可以節省醫療系統資金,改善患者預后。Muser等[15]開展了一項為期15個月的前瞻性隨機開放研究,對比了PP1M組與OA組的成本和潛在收益。結果顯示，PP1M組比OA組總成本高$8 063,但療效(避免的每個事件相應的增量成本效益)更佳:CJS(刑事司法系統)事件次數低33%,節約成本24 409美元),精神科住院治療次數低13%,節約成本60 484美元),監禁次數低30%,節約成本26 754美元)。因此，PP1M組的總成本雖高于OA組,但其醫療和CJS事件成本較低,產生了顯著的間接收益。Einarson等[17]從葡萄牙國家衛生服務的角度對PP1M和OO進行了1年期的成本效果分析，在基本治療費用方面，PP1M比OO多$879；在QALYs、住院率、急診室就診率方面，PP1M比OO差值分別為0.062、-32.7%、-12%;且PP1M的ICER為14 247歐元/QALY,遠低于NICE閾值30 000歐元/QALY。因此，PP1M成本效益比更好,其他研究[10,14]也佐證了這一發現。

Druais等[10]建立Markov模型，模擬了5年內采用PP1M和其他長效針劑治療的健康狀態變化。數據顯示,PP1M總成本為50 880歐元,低于ALAI(55 657歐元)、OLAI(55 843歐元)和HLAI(55 127歐元),PP1M獲得QALYs為3.763 4,高于ALAI(3.754 9)、OLAI(3.575 3)和HLAI(3.622 7),故PP1M是值得推薦的臨床治療方式。Einarson等[13]的研究結果除了支持PP1M在節約成本和獲得QALYs更具優勢外,還發現PP1M比ALAI、OLAI的穩定天數分別多9.4 d、6.5 d,醫院復診率低4.9%、4.7%,且急診率也更低。Einarson等[14,17]的另外2項研究結果均佐證了PP1M在治療費用、QALYs、住院率和急診就診率均優于HLAI。但也有研究持不同觀點。Gozlan等[11]經生活質量(QLS)和精神病學評估量表(CGI-S和CGI-I)評估后，發現ALAI比PP1M更有效,且成本低726.15歐元。Rosenheck等[16]開展了一項為期18個月的多中心雙盲隨機臨床試驗,結果顯示，PP1M組的QALYs比HLAI組高0.029 7,但每季度的住院、門診和藥物費用也增加了2 100美元,由于PP1M仍然處于專利狀態,購買成本較高,因此,在對QALYs相差不大的情況下,不是一種成本效益較高的治療選擇。

3 討論

精神分裂癥是一種慢性遷延的嚴重精神疾病,特征是影響患者日常生活的陽性、陰性和認知癥狀,主要包括幻覺、妄想、運動障礙、活動開始與持續困難和執行力差等[25]。精神分裂癥是導致全球15～39歲年輕人殘疾的十大主要原因之一[26]。因此,精神分裂癥造成的經濟負擔主要是由直接醫療成本和生產力損失驅動的[2]。各國精神分裂癥患者的年度總成本從9 400萬美元到1 020億美元不等,經濟負擔占國內生產總值的0.02%～1.65%,間接成本占到總成本的50%～85%[27]。

綜合國內外經濟學研究發現,棕櫚酸帕利哌酮(PP1M)作為非典型抗精神病藥在降低復發率、減少住院時間、提高生活質量、加強疾病控制和節省醫療成本等方面具有多重優勢。與多數抗精神病藥相比,PP1M在提高成本效果、效用、效益等產出上,展現了良好的經濟學優勢,驗證了周義湘等[28]的系統評價結果。由于納入文獻的時效較強,本研究還發現，棕櫚酸帕利哌酮(PP3M)比PP1M顯示出了更高的經濟價值。當前納入的研究中,回顧性臨床研究居多,研究通常持續1～2年,研究將不同的抗精神病藥治療方式進行對照追蹤,評估療效和經濟學結果,并進行敏感性分析，驗證穩定性,多數研究執行了標準的藥物經濟學研究流程。但仍存在以下不足:首先，在評估抗精神病藥物治療的經濟價值時,只考慮了直接醫療成本,忽視了間接成本的計算,如勞動力損失、刑事司法費用等;其次，在療效的測量方面,忽略了藥物治療的不良反應發生率的計算,如錐體外系癥狀和代謝不良等不良作用;同時,長期研究(>2年)較少,使藥物經濟學模型的建構受到了限制。

目前,棕櫚酸帕利哌酮(PP1M)顯示出了良好的經濟學效益,而棕櫚酸帕利哌酮(PP3M)在國外研究中也展現其優勢。由于PP3M在2018年才在中國上市,因此，國內相關研究較少。由于我國抗精神病藥的藥品定價機制、醫療保障體制與國外不同,要想獲得藥物經濟學角度的循證醫學數據,需進一步加強藥物治療的長期跟蹤觀察研究,為臨床醫療決策提供有效的依據。