臨床藥師參與一例兒童復雜性泌尿系統感染藥學會診的病例分析

趙譚靜，何翠瑤

0 引言

泌尿系統感染(Urinary tract infection，UTI)即尿路感染，是指尿路受到病原微生物侵襲而導致的炎癥反應。泌尿系統感染在兒童較常見，反復泌尿系統感染可導致持續性的腎臟損害和瘢痕化，從而可能引起高血壓和慢性腎衰竭[1]。兒童泌尿系統感染的病原菌通常以單一細菌為主，革蘭陰性桿菌為主要致病菌，近年來革蘭陽性菌尤其腸球菌在泌尿系統感染比例有上升趨勢[2-3]。兒童泌尿系統感染的治療仍以使用抗菌藥物為主，兒童使用的抗菌藥物本身有限，當混合耐藥菌感染的情況下可選擇的抗菌藥物更加局限，抗感染治療尤為困難。本文通過臨床藥師會診1例由多重耐藥菌引起的反復持續的混合泌尿系統感染病例，參與其抗感染治療過程，分析患者病情并提出治療方案，為多重耐藥菌引起兒童混合性復雜性泌尿系統感染的治療及合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，女，7歲，身高135 cm，體重23 kg。因“排尿疼痛1年，間斷性加重1個月”于2018年8月18日入院。1年前患者無明顯誘因出現排尿疼痛，以針刺樣為主，主要為會陰部，伴有少尿，具體尿量不詳，尿頻不明顯，每天2～3次，偶有排尿急促，無尿失禁，偶有間斷發熱。1年內未予重視，間斷予以中藥及西藥(具體成分不詳)治療后，患者癥狀有反復。1個月前患者無明顯誘因病情加重，主要表現為間斷出現排尿疼痛程度加劇。1周前當地醫院治療(具體治療過程及相關檢查結果不詳)后病情仍有反復。患者無尿路結石，無結核患者接觸史，無腎炎、腎病史。否認食物、藥物及其他過敏史。入院查體：體溫36.6℃，發育正常，神清，全身無水腫，膀胱無叩擊痛。未見尿道口發紅、無膿性分泌物。血常規：白細胞(WBC)7.25×109/L、中性粒細胞百分比(NE%)54.7%；C反應蛋白(CRP)<8 mg/L；降鈣素原(PCT) 0.05 mg/L；尿常規示：白細胞++，紅細胞58個/μl，白細胞432個/μl，非鱗狀上皮細胞8個/μl；泌尿系統超聲：1.雙腎形態結構及血供未見明顯異常；2.雙側輸尿管未見明顯擴張顯示。入院診斷：慢性復發性泌尿系感染。

2 治療及會診經過

入院初予哌拉西林鈉/他唑巴坦(8∶1)1.25 g ivgtt bid抗感染、碳酸氫鈉堿化尿液等對癥治療，治療期間患者完善排泄性尿路造影、泌尿系彩超、CTA+CTU檢查，均無異常，排除泌尿系統畸形。

2.1 臨床藥師首次會診情況 8月19日至25日，患者仍訴排尿時疼痛，主要相關檢查見表1。8月25日第1次請臨床藥師會診，臨床藥師分析：2次尿涂片均找到大量革蘭陽性球菌；2次尿培養均為多重耐藥屎腸球菌，且菌落計數1×105CFU/ml；8月25日尿常規檢查提示白細胞及膿性細胞團較前明顯升高。因此，臨床藥師認為目前多重耐藥屎腸球菌為主要明確致病菌，建議停用哌拉西林鈉/他唑巴坦，根據藥敏結果調整為糖肽類抗菌藥物替考拉寧針對性抗感染治療，并告知注意該藥用法首劑10 mg/kg，q12h，靜滴3次，之后予以6～10 mg/kg,qd，靜滴維持劑量。臨床醫生采納臨床藥師意見，停用哌拉西林鈉/他唑巴坦，換用替考拉寧。

2.2 臨床藥師第2次會診情況 8月27日給予患者替考拉寧130 mg qd，靜滴使用2 d后,復查尿培養仍為屎腸球菌，菌落計數為5×104CFU/ml，藥敏結果同前，第2次請臨床藥師會診，詢問是否需要換用萬古霉素。臨床藥師發現該患者替考拉寧未使用負荷劑量，復查尿培養出的屎腸球菌菌落計數較前有減少，考慮療程不足，建議繼續使用替考拉寧，臨床醫生采納建議。

表1 患兒住院期間(8月19日至8月25日)主要的檢驗結果

2.3 臨床藥師第3次會診情況 9月1日(入院第14天)患者仍有尿道疼痛，伴下腹部正中輕壓痛，9月1日至9月13日主要相關檢查見表2。9月6日，患者停用替考拉寧，換用頭孢哌酮/舒巴坦 0.75 g q8h ivgtt，聯合阿米卡星0.16 g q12h ivgtt。該患者采用β-內酰胺酶抑制劑復合物聯合氨基糖苷類治療1周后，根據相關檢查結果考慮治療失敗。9月13日，第3次請臨床藥師會診，希望根據藥敏結果進行抗感染治療方案的調整。臨床藥師建議停用頭孢哌酮/舒巴坦，換用美羅培南，日劑量為2.5 g，采用持續輸注方式，阿米卡星調整為0.35 g qd ivgtt，加用呋喃妥因 25 mg q6h po，臨床醫生采納建議。9月16日(入院第29天)，患者無尿頻、尿急及尿痛等癥狀；9月16、19日2次尿常規正常；9月17日、19日2次復查尿涂片及尿培養陰性。患者于9月21日好轉出院。

表2 患兒住院期間(9月1日至9月13日)主要的檢驗結果

3 討論

3.1 初始抗感染治療方案分析 該患者泌尿系統感染診斷明確，對于兒童一旦診斷泌尿系統感染，盡早使用抗菌藥物消除感染，可以減少腎臟瘢痕形成，在尿培養及藥敏結果出來前，可予經驗性抗感染治療[4-6]。泌尿系統感染的病原菌大多來自于腸道及陰道正常菌群，臨床以革蘭陰性桿菌為主，其中大腸埃希氏菌最常見，該患者有反復的泌尿系統感染，既往外院不規范抗感染治療，需要考慮產ESBL酶的革蘭陰性桿菌。針對泌尿系統感染的抗菌藥物選用還應結合患者感染部位，如果考慮上尿路感染，應選擇血濃度高的抗菌藥物，而下尿路感染(如膀胱炎)應選擇尿濃度高的抗菌藥物。該患者有發熱，伴尿痛、尿急的尿路刺激征，完善泌尿系統超聲等影像學檢查，結果提示泌尿系統無異常，因此，考慮下尿路感染為主。哌拉西林鈉/他唑巴坦的抗菌譜能有效覆蓋大多數革蘭陰性桿菌，對產ESBL酶的耐藥菌治療也有效，且該藥主要經尿道排泄，尿中濃度高，因此，藥物選擇合理。哌拉西林鈉/他唑巴坦(8∶1)用于兒童的推薦用法用量為112.5 mg/(kg·次) q8h，患者體重23 kg，哌拉西林鈉/他唑巴坦1.25 g bid的給藥方案存在劑量不足及給藥頻次的問題。患者哌拉西林鈉/他唑巴坦的單次給藥劑量遠低于推薦用量，此外，該藥為時間依賴性抗菌藥物，而目前患者無腎功能不全，從抗菌藥物PK/PD角度考慮，1 d多次給藥方式能發揮更好的殺菌效果。患者予哌拉西林鈉/他唑巴坦治療4 d后，8月22日尿培養提示為僅對呋喃妥因中介的多重耐藥大腸埃希菌，菌落計數1×104CFU/ml。根據尿液標本收集方法與菌落計數判斷標準，當女性清潔中段尿培養菌落計數為5～10×104CFU/ml為可疑致病菌，可重復尿檢。患兒入院初始尿培養出的大腸埃希菌的菌落計數不高，按照菌落計數判斷標準目前不能明確是否為致病菌，但考慮大腸埃希菌為泌尿系統感染最常見的致病菌，尿培養出該菌需考慮存在合并該菌感染的可能。此外，結合藥敏結果提示該菌為多重/泛耐藥大腸埃希菌，需要考慮該耐藥菌的產生可能與外院不規范用藥甚至抗菌藥物的濫用，以及本次初始抗菌藥物治療劑量不足，不能迅速殺滅細菌，誘導耐藥菌產生有關。患兒后期多次尿培養出大腸埃希菌，且菌落計數較前明顯升高，臨床藥師第1次會診意見中只使用替考拉寧，未覆蓋該菌的治療方案存在欠合理之處。

3.2 多重耐藥屎腸球菌的用藥分析 近年研究表明，腸球菌尤其屎腸球菌成為兒童感染的重要致病菌[7]，本例患者根據尿培養及菌落計數的結果考慮多重耐藥屎腸球菌，明確為致病菌。多重耐藥屎腸球菌根據藥敏結果可以首選糖肽類抗菌藥物替考拉寧或萬古霉素，兩者均主要經過腎臟排泄，在尿中濃度較高。目前大量臨床研究證實，兩者在治療革蘭陽性菌感染的臨床療效相似，萬古霉素臨床不良反應包括腎毒性、耳毒性以及紅人綜合征[8]，而替考拉寧的總藥物不良反應發生率和腎毒性發生率均低于萬古霉素，安全性更好[9-10]。考慮該患者為兒童，且本身存在泌尿系統感染所致腎臟損害的風險，臨床藥師從藥物安全性角度考慮，在第一次會診意見中推薦選擇了替考拉寧。替考拉寧具有特殊的非線性藥代動力學特征，在兒童消除半衰期可達58 h，因此，在實際臨床應用中需給予負荷劑量，以盡快達到穩態血藥濃度，提高臨床療效，臨床藥師在會診中也強調該藥具體用法用量。但臨床醫生忽視負荷劑量的使用，該患者替考拉寧的用法直接給予130 mg qd的維持劑量，在替考拉寧使用3 d后復查尿培養,仍提示屎腸球菌，菌落計數較前稍有所下降，可能與初始未給予負荷劑量，不能盡快達到有效治療濃度從而不能迅速殺滅病原菌有關，這也使得抗菌藥物使用療程更長。因此，在使用替考拉寧時，一定要根據抗菌藥物特點，注意負荷劑量的使用。

3.3 泛耐藥大腸埃希菌的用藥分析 患者在整個住院期間共有5次尿培養結果提示為大腸埃希菌，因入院第一天行尿培養出的大腸埃希菌的菌落計數不高(1×104CFU/ml)，初始并沒有根據尿培養及藥敏結果予以針對性治療。在患者入院第14天，替考拉寧連續使用1周后臨床癥狀沒有改善，復查尿常規提示白細胞及膿細胞團較前明顯升高，連續2 d復查尿細菌涂片找到革蘭陰性桿菌，且2次尿培養的結果均提示為大腸埃希菌，菌落計數均>105CFU/ml，這種情況下大腸埃希菌為致病菌是明確的。通常泌尿系統感染抗菌藥物使用療程為1～2周，該患者替考拉寧治療10 d后復查尿培養,未再培養出屎腸球菌，結合患者臨床情況,考慮替考拉寧已使用至足療程而停用替考拉寧，9月6日臨床醫生調整為針對大腸埃希菌的抗感染治療方案是合理的。從5份大腸埃希菌的藥敏結果來看，考慮為泛耐藥革蘭陰性桿菌(XDR-GNB)或耐碳青霉烯類大腸桿菌(CRE)感染。

近年來世界范圍內CRE引起兒童感染也呈上升趨勢，可供CRE治療的抗菌藥物很少，治療相當困難，因而CRE感染被認為是難治性感染之一，是導致高死亡率的感染原因[11]。臨床藥師查閱大量文獻，目前治療CRE的抗菌藥物主要包括替加環素、多黏菌素、磷霉素及氨基糖苷類[12]，通常情況下需要聯合治療，對于單純泌尿系統感染可以采用敏感單藥治療。但該患者大腸埃希菌未作多黏菌素、磷霉素及替加環素的藥敏試驗，且這3個藥物在兒童臨床研究少，在兒童使用的有效性和安全性數據尚不充分，使得在兒童使用也存在一定局限性。臨床藥師認為，目前指南對CRE推薦選擇以多黏菌素、磷霉素及替加環素為基礎的聯合治療方案[12-14]，尚未推薦頭孢哌酮/舒巴坦聯合阿米卡星治療CRE，這2種抗菌藥物均對腎功能有影響，且2種藥大劑量聯合使用加大腎毒性風險。進一步查閱文獻發現，有研究認為，CRE對碳青霉烯類MIC≤8 mg/L，可以選擇碳青霉烯類加大劑量并延長輸注時間的給藥方案聯合其他抗菌藥物治療CRE[15]。

臨床藥師結合該患者碳青霉烯類的MIC為8 mg/L及對腎功能影響，推薦首選以美羅培南為基礎的聯合治療，建議美羅培南的治療方案為持續輸注。同時，臨床藥師考慮氨基糖苷類也是指南中推薦的治療CRE的聯合藥物，建議繼續使用。國外推薦阿米卡星在兒童的用量為15 mg/(kg·d)，分1～2次使用，氨基糖苷類抗菌藥物屬于濃度依賴性抗菌藥物，在總劑量不變的情況下，單次給藥可以發揮更好的殺菌效果，為確保發揮對難治性耐藥菌的殺菌作用，可以優化阿米卡星1次/d給藥。此外，該患者5份尿培養出大腸埃希菌的藥敏結果，其中有1份藥敏提示對呋喃妥因中介，2份藥敏提示對呋喃妥因敏感，另外2份藥敏結果提示對呋喃妥因耐藥，幾個階段大腸埃希菌藥敏結果存在一些差異，可能在治療過程中誘發耐藥，也不排除為不同亞型的菌株。臨床藥師考慮大腸埃希氏菌中的藥敏試驗對呋喃妥因仍有敏感，且呋喃妥因常用于預防和治療敏感菌所致下泌尿道感染，為了進一步加強對耐藥菌的治療效果，建議加用呋喃妥因。臨床醫生采納患者建議，三聯抗感染治療8 d好轉出院。

臨床藥師強調在整個治療方案過程中，阿米卡星1次/d給藥方案，需要關注氨基糖苷類的耳毒性及腎毒性，定期檢測腎功能及聽力情況。呋喃妥因使用過程中注意該藥引起惡心等胃腸道不良反應常見，可以與食物同服，以減少胃腸道刺激，該藥可誘導的嚴重不良反應如肺部反應和外周神經病變，盡管發生率低，仍需注意觀察，及時停用。該患者在整個過程中未出現不良反應。

4 小結

兒童泌尿系統感染通常為相對簡單的感染性疾病，使用抗菌藥物是最主要的治療手段，不合理使用抗菌藥物，不僅使得泌尿系統常見的致病菌發生了改變，如腸球菌目前已成為泌尿系統感染重要的病原菌，單一細菌感染變成了混合細菌感染，更重要的是使得細菌耐藥性越來越嚴重，選擇的抗菌藥物也越來越有限。隨著抗菌藥物在臨床合理使用需求增加，臨床藥師也越來越多參與到由于耐藥菌或混合細菌感染引起的復雜性感染的治療中[16]。本文中患者泌尿系統感染由多重耐藥屎腸球菌及耐碳青霉烯類大腸埃希菌所致，治療上相對困難，臨床藥師參與3次會診，抗感染治療方案進行了多次調整，并指出抗菌藥物使用過程中存在一些問題，如用法用量不恰當，沒有根據抗菌藥物的作用特點使用，以及兒童抗菌藥物治療方案的選擇，這對患兒泌尿系統感染的最終控制發揮了重要作用。當然，臨床藥師對初始培養出大腸埃希菌是否存在感染的考慮欠妥，因此，初始的治療方案存在欠合理之處。對于混合耐藥菌引起復雜泌尿系統感染，除了遵循相關治療指南正確合理選用抗菌藥物外，還需根據患者具體臨床情況，參考藥敏結果的解讀，同時結合抗菌藥物PK/PD特點采用個體化給藥方案，才能有效清除致病菌，控制患者感染，提高治療有效率。