泊沙康唑預防侵襲性真菌感染療效及安全性的Meta分析

計建軍，張 慧，查 麗，費愛麗，王小琴，蔡繼明，徐少毅，王長江*

0 引言

侵襲性真菌感染(Invasive fungal infection，IFI)仍然是導致血液系統惡性腫瘤患者和接受造血干細胞移植(Hematopoietic stem-cell transplantation，HSCT)患者死亡的主要原因之一[1-3]。化療后免疫功能低下及長期中性粒細胞減少是發生IFI的高危因素，感染的病原菌主要是曲霉菌屬和念珠菌屬[4-5]。而預防性使用抗真菌藥已經被證實能夠降低IFI的發生率[6-7]。目前，臨床上普遍使用的主要有氟康唑(Fluconazole，FLU)、伊曲康唑(Itraconazole，ITR)和除了三唑類外的其他抗真菌藥。泊沙康唑(Posaconazole，POS)作為新一代三唑類抗真菌藥物，抗真菌譜進一步擴大，除了對曲霉菌和念珠菌有效外，對接合菌和毛霉菌也有作用[8-9]。為了解泊沙康唑是否在預防IFI方面更具有優勢，本文采用Meta分析對國內外關于泊沙康唑與其他抗真菌藥預防IFI療效和安全性的對比研究進行系統評價，為臨床安全合理地預防使用抗真菌藥物提供參考。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、Clinicaltrials.gov、中國知網期刊全文數據庫、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫及中國生物醫學文獻數據庫。英文檢索詞為“posaconazole”、“noxafil”、“prophylaxis”、“prevention”、“fungal infection”；中文檢索詞為“泊沙康唑”、“預防”、“真菌感染”，自由詞和主題詞相結合檢索，所有檢索策略通過多次預檢索確定。檢索數據庫的起止時間均為建庫至2019年9月20日。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準 ①目標人群：需要預防使用抗真菌藥物的患者，年齡不限；②干預：試驗組為泊沙康唑，對照組為其他抗真菌藥物；③結局指標：有預防真菌感染有效性、全因死亡率、真菌感染相關死亡率和不良反應等結果；④研究設計類型：臨床隨機對照試驗或病例對照研究或隊列研究；⑤研究語言為中文或英文，且能得到全文的文獻。

1.2.2 排除標準 ①病例報道；②綜述類文獻；③非人體研究；④非預防給藥研究；⑤研究設計不含對照組或對照組不符合要求；⑥重復發表。

1.3 文獻篩選和數據提取 由2名研究者按照納入、排除標準獨立查找和篩選文獻，通過閱讀文獻題目和摘要排除明顯不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文后確定，如有分歧則雙方進行討論并征求第三方意見。提取數據包括：第一作者、發表時間、研究類型、研究對象(性別、年齡、基礎疾病)、干預措施、研究時長、結局指標、不良反應等。

1.4 納入文獻的質量評價 采用RevMan 5.2軟件中的The Cochrane Collaboration′s tool對納入的文獻質量進行評價，評價內容包括以下方面：①隨機序列的產生；②分配隱藏；③實施者和參與者雙盲；④結局評估中的盲法；⑤不全結局數據；⑥發表偏倚；⑦其他偏倚。每一方面又分為低風險(Low risk)、高風險(High risk)和未知風險(Unclear risk) 3個等級，由2名評價者各自獨立地對納入的文獻進行質量評價，如遇分歧則與第三方討論解決。

1.5 統計學分析 采用RevMan 5.2軟件對數據進行分析。計數資料合并后的效應量采用相對危險度(Relative risk，RR)和95%可信區間(Confidence interval，CI) 表示。計量資料中年齡采用中位年齡(年齡跨度)表示。所納入的研究間的異質性采用χ2檢驗和計算I2值分析。若無統計學異質性(P>0.10，I2<50%)，則采用固定效應模型分析，反之，則采用隨機效應模型分析。對于無法進行Meta分析的文獻采用描述性分析。采用倒漏斗圖描述可能存在的文獻發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據檢索策略，檢索相應中英文數據庫后，共檢索出相關文獻556篇。剔除重復文獻后剩余335篇，剔除非人體研究和綜述類文獻后剩余126篇，閱讀題目和摘要后剩余18篇文獻，閱讀全文后有5篇文獻無對照組或對照組不符合納入標準而被排除，最終納入符合標準的13篇文獻。

2.2 納入研究一般情況 納入研究的發表時間跨度為2007年至2019年，研究人群年齡0.75～83歲。13篇文獻累計樣本量2 456例，POS組1 187例，對照組1 269例，基本情況見表1。

2.3 納入研究的質量評價 納入的研究中，有1篇[12]描述了采用計算機產生隨機序列，并由藥房控制，以確保分配隱藏，其他研究對具體隨機方法或分配隱藏方法未描述，無法判斷風險高低。納入研究的總體質量中等，具體偏倚風險見圖1。

2.4 預防療效評價 納入的13項研究[10-22]均報道了POS與對照組預防IFI的療效比較。異質性檢驗顯示，總體研究間無顯著異質性(P=0.79，I2=0%)，故采用固定效應模型分析，合并后的效應量RR=0.38 (95%CI：0.27～0.53)。Meta分析結果顯示，POS總體預防療效優于對照組，差異具有統計學意義(P<0.000 01)。亞組分析結果顯示，POS預防療效優于FLU(RR=0.41，95%CI：0.27～0.62，P<0.000 1)和ITR(RR=0.21，95%CI：0.09～0.54，P=0.001)，差異有統計學意義。POS與VOR (RR=0.34，95%CI：0.05～2.11，P=0.24)、ABLC (RR=0.30，95%CI：0.01～7.02，P=0.46)或MIC (RR=0.44，95%CI：0.19～1.02，P=0.06)相比，預防療效差異無統計學意義，見圖2。

表1 納入研究的基本情況

2.5 生存情況 有9項研究[10,11,13-14,18-22]報道了POS與對照組患者的生存情況。異質性檢驗顯示各研究間無顯著異質性(P=0.51，I2=0%)，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，POS全因死亡率低于對照組(RR=0.80，95%CI：0.66～0.97，P=0.02)，差異有統計學意義，見圖3。9項研究[10-11,14-15,18-22]報道了POS與對照組的已證實或很可能是IFI引起的死亡率。異質性檢驗顯示各研究間無顯著異質性(P=0.66，I2=0%)，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，POS組已證實或很可能是IFI引起的死亡率也低于對照組(RR=0.35，95%CI：0.18～0.67，P=0.002)，差異有統計學意義，見圖4。

圖1 納入文獻的(A)偏倚風險總結和(B)偏倚風險圖

2.6 安全性評價 有10項研究[10-15,17-18,21-22]報道了POS與對照組不良反應的發生率。異質性檢驗顯示,總體研究間無顯著異質性(P=0.09,I2=36%)，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示,POS總體不良反應發生率比對照組低，差異有統計學意義(RR=0.90，95%CI：0.81～0.99，P=0.04)。亞組分析結果顯示，POS不良反應發生率低于VOR (RR=0.36，95%CI：0.20～0.67，P=0.001)，差異有統計學意義。POS與FLU (RR=0.95，95%CI：0.84～1.07，P=0.41)、ITR (RR=0.90，95%CI：0.70～1.16，P=0.41)、ABLC (RR=0.85，95%CI：0.68～1.08，P=0.19)或MIC (RR=3.89，95%CI：0.48～31.79，P=0.21)相比，不良反應發生率差異均無統計學意義，見圖5。

2.7 發表偏倚 基于預防有效率這一指標繪制倒漏斗圖，結果顯示，圖形基本對稱，說明存在發表偏倚的可能性較小，見圖6。

3 討論

血液腫瘤患者由于接受化療導致中性粒細胞減少，發生IFI的風險增加。有報道，AML和MDS中性粒細胞減少癥患者的IFI發生率高達14.5%[23]。IFI的病原菌不僅有酵母菌，還有曲霉菌及不常見的毛霉菌屬。基于以上風險，指南推薦進行預防性抗真菌治療。泊沙康唑作為新一代三唑類抗真菌藥，隨著臨床研究的不斷擴展和深入，其預防使用地位及在指南中的推薦等級也在不斷提升。第4屆歐洲白血病感染會議(Fourth European Conference on Infections in Leukemia，ECIL-4)2014年發布的兒科腫瘤或同種異體干細胞移植患者侵襲性真菌病的診斷、預防和治療指南指出，allo-HSCT兒科患者未發生GVHD時，氟康唑推薦等級最高，其次為伊曲康唑和伏立康唑，泊沙康唑沒有推薦等級，但在發生GVHD，并用免疫抑制劑治療的情況下，預防建議覆蓋霉菌和酵母菌，泊沙康唑和伏立康唑推薦等級較高，其次為伊曲康唑，而兩性霉素B脂質體和米卡芬凈無推薦等級[24]。而2018年ECIL發布的成人血液病患者初級抗真菌預防指南[25]推薦接受誘導化療的成人AML和MDS患者一級抗真菌藥物預防首選泊沙康唑。本研究結果也顯示，POS總體預防療效要優于其他抗真菌藥。亞組分析顯示，POS預防效果優于FLU和ITR，這與Cornely等[10]的研究結果一致。但POS與VOR、ABLC和MIC的預防效果相當，由于目前相關研究較少，且納入的研究病例數較少，尚需要大規模的臨床RCT來證實。

圖2 POS與對照組預防IFI的療效比較的森林圖

圖3 POS與對照組全因死亡率比較的森林圖

圖4 POS與對照組IFI相關死亡率比較的森林圖

圖5 POS與對照組不良反應發生率比較的森林圖

POS常見的不良反應為惡心、嘔吐等胃腸道反應，嚴重的不良反應包括過敏反應、肝毒性、尖端扭轉型室性心動過速和QT間期延長等[10-11,26]。本研究結果顯示，POS不良反應發生率與FLU、ITR、ABLC或MIC相比，差異無統計學意義。此外，VOR不良反應發生率高于POS，與Hachem等[18]研究結果不一致。然而，Tang等[21]研究發現，VOR引起肝功能不全和視覺異常的發生率較高。魏棟等[26]的研究亦證實了這一點，可能的原因是VOR主要經肝代謝，對于肝腎功能不全患者，VOR的血藥濃度可能偏高，導致藥物不良反應或不良事件增多。

綜上所述，POS預防血液系統惡性腫瘤、HSCT患者IFI的療效優于其他抗真菌藥，同時能降低患者的全因死亡率和IFI相關死亡率，且未增加不良反應的發生率。

圖6 POS與對照組預防療效比較的倒漏斗圖