體外模式氧合對抗感染藥物的藥代動力學影響及常用藥物劑量

武丹威,張 威,任 爽,饒晶晶,甄健存

ECMO是體外循環技術的擴展和延伸，用于暫時性的維持和替代患者的心肺功能，從而為患者疾病的診斷和治療爭取時間[1-2]。在新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)對于嚴重急性呼吸窘迫綜合征的患者俯臥位機械通氣效果不佳者，如條件允許，應盡快考慮ECMO[3]。然而ECMO在應用的過程中,患者的治療進一步復雜化，PK缺乏可預測性的改變，進而會影響藥效學(Pharmacodyna-mics，PD)。目前認為，PK改變的原因主要有以下3個方面：一方面,危重癥患者處于炎癥反應狀態，器官功能衰竭使其對藥物的代謝發生改變，導致藥物的量效關系發生變化[4]。另一方面,主要是ECMO改變藥物的PK參數，最常見的機制為相關管路對藥物的吸附作用，增加藥物表觀分布容積(Apparent volume of distribution,Vd)以及減少藥物的消除。最后,是藥物本身的理化性質以及藥物之間的相互作用[5]。因此，本文擬結合國內外研究進展，就ECMO治療過程中對抗感染藥物PK的影響，常用抗感染藥物的PK/PD予以說明，以期為危重患者在抗感染治療過程中應用藥物提供參考。

1 ECMO對藥物PK的影響

1.1 ECMO對藥物的吸附 ECMO主要有2種類型，分別為靜脈-動脈ECMO(Veno-arterial ECMO,VA-ECMO)和靜脈-靜脈ECMO(Veno-venous ECMO,VV-ECMO)。兩種類型的循環通路是相似的，均是由聚氯乙烯管材、中空纖維材料(聚甲基戊烯)氧合器和熱交換器組成。已有研究表明，ECMO會對藥物產生吸附作用。影響吸附的因素包括藥物的理化性質，如親脂性、蛋白結合率等。親脂性藥物在有機材料中溶解度高，可被ECMO循環回路大量吸附，而親水性藥物則損耗較少[6]。除藥物理化性質之外，對藥物的吸附還會受到膜氧合器和血泵的設計、管路類型、預充液的組成以及管路使用時長的影響。在循環通路中，聚氯乙烯管材和膜氧合器對藥物的吸附作用較大。但關于使用時長對于藥物的損耗尚未得出統一結論[7]。

1.2 ECMO對藥物Vd的影響 目前，ECMO對于藥物Vd的研究多基于新生兒，而新生兒本身與成人相比，其PK有著明顯的不同，其水分占比高，脂肪占比低，導致親水性藥物的Vd明顯增加，而親脂性藥物的Vd減少。同時，在新生兒中，藥物的蛋白結合率低，會增加游離的藥物濃度，從而導致Vd增加，尤其是對于蛋白結合率高的藥物。因此，新生兒與成人生理變化不同，限制了用其數據來指導成人的應用。對于成人而言，其Vd改變可能與以下幾種機制有關：(1)ECMO的循環通路相當于另一個隔室，而隔室里存在大量的藥物，進而增加了藥物Vd。(2)血液制品輸注以及為了維持循環通路血流而進行的容量管理，均有可能增加Vd，尤其是親水性藥物。(3)在ECMO的使用過程中，患者通常有明顯的酸堿度改變，可導致藥物的Vd進一步改變。(4)危重患者的炎癥反應、器官功能障礙、體液潴留也會導致Vd增加[6]。目前有研究認為，藥物Vd改變最為重要的因素可能是患者特殊病理情況，而不是ECMO的應用[4]。

1.3 ECMO對藥物清除率的影響 VA-ECMO通過產生非搏動血流以改變器官灌注，治療期間搏動血流減少，導致全身血管阻力增加、毛細血管血流減少，從而激活腎素-血管緊張素系統，尿量減少使經腎清除藥物的清除率下降。而在VV-ECMO中，由于藥物在體內的分布不完全，再循環可使藥物清除減少[8]。

此外，接受ECMO治療的患者通常為危重患者，其主要器官往往已有缺氧/低灌注等相關損害，這些器官包括腎臟和/或肝臟功能損害，導致藥物清除率降低。研究顯示，30%左右使用ECMO的患者會出現腎臟和/或肝臟功能損害。流行病學調查數據顯示，50%VV-ECMO和41%VA-ECMO患者在治療期間可能需要某種形式的腎臟替代療法[9]。而腎臟替代療法的應用使患者應用抗感染藥物更加復雜化，因為腎臟替代療法和ECMO的不同模式和設置可能在臨床實踐中同時使用，導致不可預測的藥物清除和藥物暴露[10]。

2 常用藥物的藥代動力學變化及給藥方案參考

2.1 抗病毒藥物

2.1.1 利巴韋林 新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)提及利巴韋林用于新型冠狀病毒肺炎診療。Aebi等[11]觀察了1例接受ECMO及血濾治療的新生兒腺病毒感染患者，應用利巴韋林20 mg/(kg·d)治療，患者在治療過程中血藥濃度較低，但在48 h后病毒培養為陰性。Sargel等[12]觀察了1例接受ECMO及血濾治療的呼吸道合胞病毒合并副流感病毒感染患兒。在研究中發現ECMO管路可能會造成19%的利巴韋林(16 mg/kg，q6h)損耗。但在此期間，患兒血藥濃度波動在7.22～10.31 mg/L(利巴韋林中位有效劑量為2～8 mg/L)，據此得出結論：在ECMO的治療過程中，給予標準劑量的利巴韋林可有效降低病毒載量。但以上研究均為針對嬰幼兒的個案報道，對于利巴韋林在ECMO中的藥代動力學變化仍需要進一步的研究。其他對于新型冠狀肺炎可能有效的藥物目前尚無研究報道。

2.1.2 奧司他韋 目前，在ECMO的治療過程中，研究比較多的抗病毒藥物為奧司他韋。奧司他韋是前體藥物，可迅速轉化奧司他韋羧酸鹽即活性代謝物。前期以兒童為研究對象的研究表明，ECMO對奧司他韋的PK影響并不顯著。在Wildschut等[13]的研究中，共納入3例患兒(年齡6～15歲)，同時接受ECMO及血濾治療，奧司他韋給藥劑量為常規劑量2倍，測定患兒的血藥濃度，2例患兒的奧司他韋羧酸鹽血藥濃度明顯升高，可能與給藥劑量增加及患兒的腎功能損害有關。在一項針對成人接受ECMO治療的前瞻性研究中，納入14例成人作為研究對象，將患者的相關PK參數與既往健康志愿者數據進行比較。研究證明，在ECMO治療期間，患者的穩態分布容積顯著增加(179 L/kgvs.26l L/kg)，這可能與循環回路增加有關，然而，患者的特殊病理狀態也需要考慮在內[14]。Eyler等[15]觀察了12例應用奧司他韋的患者，其中8例只接受ECMO治療，4例同時進行腎臟替代治療及ECMO治療。12例患者中奧司他韋平均最大血藥濃度和時間曲線下面積(AUC0～12h)的中位數分別為83.4 ng/ml和216 ng·h/ml，靜-靜脈血液透析對奧司他韋和奧司他韋羧化物的平均清除率分別為33.8 ml/min和50.2 ml/min，而ECMO裝置中膜氧合器前后的血藥濃度無明顯差異，因此，腎臟替代治療是奧司他韋重要的清除途徑。Lemaitre等[16]研究發現，ECMO對奧司他韋藥代動力學無影響。因此，腎功能及消化系統功能正常的ECMO患者，應用常規劑量奧司他韋即可達到有效血藥濃度[1]。

2.2 抗菌藥物

2.2.1 氨基糖苷類 氨基糖苷類屬于水溶性抗生素，其蛋白結合率小于30%。此類抗生素具有較低的Vd，同時主要經過腎臟消除，其PK/PD治療靶值為血藥峰濃度(Peak concentration，Cmax)與最低抑菌濃度(Minimal inhibitory concentration，MIC)的比值≥8～10[17]。在幾項小規模的針對危重患兒使用ECMO的研究認為，氨基糖苷類抗生素的PK變化為Vd增加，而藥物的清除率降低[18]。在一項前瞻性、觀察性的單中心研究中，Ruiz-Ramos等[19]觀察了ECMO和心室輔助裝置(Ventricular assist device,VAD)對9例危重患者阿米卡星PK的影響。在此研究中，與未使用ECMO的危重患者相比，使用ECMO患者其Vd有所升高 (0.35 L/kgvs. 0.29 L/kg)，但二者的清除率相似[0.040 L/(kg·h)vs. 0.041 L/(kg·h)]。在Touchard等[20]的一項大規模前瞻性、觀察性研究中，納入106例使用ECMO的患者，其中41例患者的阿米卡星峰濃度低于60 mg/L，27例患者的阿米卡星峰濃度高于80 mg/L，此研究認為影響患者藥物濃度的主要因素為患者的BMI以及24 h的液體平衡。此研究也得到其他危重患者研究數據支持，即無論患者治療過程中是否使用ECMO，氨基糖苷類抗生素PK/PD參數相似[21-22]。綜合考慮氨基糖苷類抗生素的PK相關參數在ECMO 治療過程中變化不大，可能不需要特殊劑量調整[4]。同時鑒于氨基糖苷類可監測藥物濃度，建議對于危重患者監測藥物濃度，以更好地指導臨床用藥。

2.2.2 β-內酰胺類 β-內酰胺類抗生素屬于水溶性抗生素，大多數品種蛋白結合率較低。此類抗生素具有較低的Vd，同時主要經過腎臟消除[18]。目前大多數研究認為，ECMO對β-內酰胺類抗生素的影響較小[23-24]。然而Jaruratanasirikul等[25]研究認為，ECMO可以改變危重患者的PK參數。在最近的一項研究中，對10例使用ECMO治療的患者進行PK相關參數分析，發現使用ECMO患者與未使用ECMO患者相比亞胺培南Vd有所升高 (0.54 L/kgvs. 0.39 L/kg)，清除率降低[0.15 L/(kg·h)vs. 0.39 L/(kg·h)]，然而，通過PK估算，無論危重患者是否使用ECMO，其PK參數大體一致[26]。Hanberg等[23]的研究表明，在應用ECMO期間，美羅培南常規劑量1 g，q8h即可達到PK/PD所建議參數即游離碳青霉烯類藥物%T>MIC40%。Donadelloa等[24]對27例使用ECMO治療的患者進行PK相關參數分析，使用ECMO患者與未使用ECMO患者相比，美羅培南Vd有所降低(0.46 L/kgvs.0.60 L/kg)，t1/2略有延長(3.0 hvs.2.9 h)，但差異無統計學意義[24]。Shekar等[27]也得到了類似的結果，使用ECMO患者與未使用ECMO患者相比，美羅培南Vd略有所升高 (0.45 L/kgvs. 0.41 L/kg)，清除率降低(7.9 L/hvs.11.7 L/h)。研究認為，美羅培南清除率主要受腎臟替代療法的影響，美羅培南常規劑量1g，q8h即可達到治療目標。但對于危重患者感染或患者感染的為多重耐藥甚至全耐藥的病原菌而言，為達到治療目標，需要增加給藥劑量，提高給藥頻率及延長輸注時間。已有研究表明，對于重癥患者，β-內酰胺類抗生素的%T>MIC越高，療效越好[28]。因此，有研究認為，對于需要使用ECMO的危重患者，在治療期間不應使用β-內酰胺類的常規劑量，而應該增加藥物劑量[4]。

2.3 糖肽類

2.3.1 替考拉寧 替考拉寧為親水性抗生素，蛋白結合率為90%，Vd在0.7～1.4 L/kg，主要通過腎臟清除，一般認為其谷濃度在10～20 mg/L可達到治療效果[18]。Wi等[29]的觀察性研究發現，在應用替考拉寧及血液透析的患者中，替考拉寧的PK參數顯著改變。在此研究中所有患者接受VA-ECMO治療，其Vd和清除率分別為1.29 L/kg和0.01 L/(kg·h)。同時研究表明，ECMO可顯著影響中央室Vd(相較于未用ECMO時降低34%)，增加周圍室Vd(相較于未用ECMO升高50%)。替考拉寧(負荷劑量400 mg，q12h，維持劑量400 mg，qd)僅能使3.16% 的患者達到有效血藥濃度，若聯合腎臟替代療法達標率更低。因此，建議在ECMO治療期間，替考拉寧負荷劑量為12 mg/kg，q12h(前3～5劑)，維持劑量調整至12 mg/kg，q24h，注意監護患者是否出現不良反應[1]。

2.3.2 萬古霉素 萬古霉素為親水性抗生素，蛋白結合率50%，其Vd較低，主要通過腎臟清除，針對葡萄球菌其PK/PD靶值為AUC0～24/MIC≥400[28]。根據新生兒在治療期間應用ECMO的數據表明，萬古霉素的Vd增加，清除率下降[18]。在Donadello的研究中，使用ECMO和未使用ECMO，其萬古霉素的Vd分別為1.411 L/kg和1.32 L/kg。此研究還發現，同時接受ECMO和腎臟替代治療的患者，萬古霉素的清除率顯著降低，因此，應考慮對此類患者進行藥物劑量調整，以避免萬古霉素蓄積，發生不良反應[30]。

一項回顧性病例對照研究發現，使用ECMO和未使用ECMO的危重患者，其萬古霉素的Vd分別為0.65 L/kg和0.68 L/kg，清除率分別為0.07 L/(kg·h)和0.09 L/(kg·h)。在第4次給予萬古霉素前測定藥物血藥濃度，使用ECMO的20例患者中僅1例患者達到目標濃度范圍(15～20 mg/kg)，而在未使用ECMO的60例患者中,40例患者達到目標濃度。使用ECMO的患者與未使用ECMO的患者相比，達到目標血藥濃度所需要的時間更長(84.59 hvs.57.41 h，P=0.013)，此研究認為，萬古霉素常規劑量可能很難達到治療靶值[31]。Moore等[32]的研究也得到類似的結果，對于使用ECMO患者常規劑量的萬古霉素給藥劑量(15～20 mg/kg，q8h～q12h)可能不能夠達到有效的治療濃度。因此，基于以上研究，有研究者認為，對于使用ECMO的嚴重感染患者，一種方案為給予萬古霉素負荷劑量25～30 mg/kg，維持劑量為30～40 mg/(kg·d)，同時注意血藥濃度監測，根據血藥濃度調整藥物劑量；第二種方案為給予萬古霉素負荷劑量35 mg/kg，后續持續輸注萬古霉素[4]。

2.4 抗真菌藥物 研究表明,在ECMO的使用過程中，成人患者最常見的病原體感染為念珠菌感染，其原因可能是由于念珠菌黏附于管路中，難以清除[33]。因此，在ECMO的使用過程中，探索預防和治療ECMO的最佳抗真菌藥物劑量至關重要。Spriet等[34]觀察了1例應用卡泊芬凈(70 mg/d)和伏立康唑的患者，在ECMO使用期間，卡泊芬凈的平均谷濃度為3.73 μg/ml，平均峰濃度為11.95 μg/ml，半衰期為13.6 h，與文獻報道的在健康成人中的PK參數類似[35]。在應用ECMO之前，患者應用伏立康唑的劑量為280 mg，q12h，其谷濃度及峰濃度分別為7.205 μg/ml和9.745 μg/ml。應用ECMO后，研究者預計ECMO會造成藥物損耗，因此，將伏立康唑的劑量調整為400 mg，q12h，其峰、谷濃度在前期與未用ECMO相比無明顯變化，分別為7.395 μg/ml和12.185 μg/ml，這可能與ECMO的循環管路對藥物的吸附有關。但在ECMO應用后期，其峰、谷濃度明顯升高，升高約60%，這可能與循環管路吸附飽和有關[35]。

Zhao等[36]對兩性霉素B脂質體進行了相關研究。與在非ECMO患者中報道的相同劑量(10 mg/(kg·d)的兩性霉素B脂質體的PK參數相比，Vd增加了1倍以上，清除率也有所增加，以上變化使兩性霉素B脂質體的峰濃度降低了50%，相當于未應用ECMO患者5 mg/(kg·d)的劑量。以上PK改變可能與患者疾病狀態有關。但通過比較膜氧合器前后的藥物濃度，藥物損耗大概在30%。因此，推薦對使用ECMO的患者增加兩性霉素B藥物劑量。但是在Shekar等[27]的研究中，認為兩性霉素B及其脂質體劑型常規劑量即可達到有效劑量。因此，關于在ECMO治療過程中，應用兩性霉素B的劑量仍需要進一步的研究[37]。

3 展望

ECMO是一種生命支持系統，而藥物及其他臨床治療措施是從根本上扭轉患者心肺功能恢復的根本因素，是保證成功治療的關鍵，因此，如何保證危重患者用藥的安全性和有效性至關重要。目前關于ECMO對藥物PK的影響多為小規模研究，同時研究設計的科學性值得商榷，其得出的結論僅具有參考意義，而很難據此完全指導臨床用藥。因此，亟待針對ECMO進行相關PK/PD研究，以期為臨床服務。