胃間質(zhì)瘤內(nèi)鏡下切除與腹腔鏡手術(shù)的對(duì)比分析與安全性研究

周睿彤，余韜，羅亮

（1.中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 深圳 518000；2.中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院 消化內(nèi)科，廣東 深圳 518000）

胃間質(zhì)瘤（gastric stromal tumor,GIST）是指原發(fā)于消化道的間葉組織腫瘤［1］，也是消化道最常見的間質(zhì)腫瘤［2］，其中發(fā)生于胃內(nèi)最常見約占70%［3］。根據(jù)國(guó)外長(zhǎng)期隨訪依據(jù)，胃間質(zhì)瘤目前已被證實(shí)具有惡變潛能［4-6］，對(duì)常規(guī)放化療不敏感，因此切除病變是首選的治療方法［7］。治療主要包括外科開放手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、內(nèi)鏡下治療以及藥物靶向治療。目前治療方式選擇主要依賴于普通內(nèi)鏡或超聲內(nèi)鏡下所判斷腫瘤的大小、腫瘤浸潤(rùn)深度、生長(zhǎng)方式［8］對(duì)病灶危險(xiǎn)程度進(jìn)行前期評(píng)估。目前對(duì)于5 cm 以內(nèi)的小型胃間質(zhì)瘤，尤其對(duì)于2 cm 以下的胃間質(zhì)瘤即胃小間質(zhì)瘤，同樣有惡變潛能，因此一般認(rèn)為一旦發(fā)現(xiàn)就建議切除［7,9］，方式上一般選擇內(nèi)鏡下或腹腔鏡切除。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，消化內(nèi)科內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection,ESD）是常見的對(duì)于胃間質(zhì)瘤主要治療的方式，尤其廣泛適用于腔內(nèi)生長(zhǎng)、2 cm 以內(nèi)的胃間質(zhì)瘤。但到底選擇哪種方式更好，國(guó)內(nèi)尚缺乏相關(guān)安全性、合理性評(píng)估。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南認(rèn)為2 cm 以上的胃間質(zhì)瘤建議外科切除［10］，但從已發(fā)表的文獻(xiàn)看，2～5 cm 的胃間質(zhì)瘤內(nèi)鏡下切除效果也尚可。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展成熟，內(nèi)鏡下全層切除術(shù)（endoscopic full-thickness resection,EFR）基本可以替代外科手術(shù)完成對(duì)于腔外生長(zhǎng)型的胃間質(zhì)瘤的治療同時(shí)適用于一些較大的間質(zhì)瘤切除，但術(shù)后療效、圍手術(shù)期情況、預(yù)后等情況仍有待進(jìn)一步探究［11］。總之，從已發(fā)表的文獻(xiàn)來看，與腹腔鏡手術(shù)相比，內(nèi)鏡治療具有創(chuàng)傷更小、耗時(shí)更短、術(shù)中出血更少、胃腸功能恢復(fù)更快的優(yōu)勢(shì)，療效與腹腔鏡相近。但筆者發(fā)現(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)所納入的樣本量較少，隨訪時(shí)間短，因此關(guān)于內(nèi)鏡和腹腔鏡這兩種微創(chuàng)手段獨(dú)立治療胃間質(zhì)瘤的圍手術(shù)期及預(yù)后對(duì)比研究受局限［11-13］。對(duì)于小型胃間質(zhì)瘤（5 cm 以內(nèi)）治療方面選擇內(nèi)鏡手術(shù)還是腹腔鏡手術(shù)，并沒有定論。本次研究就中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院近4 年來5 cm 以下的已行胃間質(zhì)瘤手術(shù)的患者就內(nèi)鏡手術(shù)組與腹腔鏡手術(shù)組進(jìn)行比較分析，針對(duì)臨床特點(diǎn)、圍手術(shù)期并發(fā)癥、術(shù)后病理、術(shù)后隨訪等多角度評(píng)估，擬對(duì)于5 cm 以內(nèi)小型胃間質(zhì)瘤探尋最佳的治療方式。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析近4 年在中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院收治的胃間質(zhì)瘤患者，并在本院消化內(nèi)科、普外科經(jīng)內(nèi)鏡或腹腔鏡治療，術(shù)后病理及免疫組化確診為胃間質(zhì)瘤患者的相關(guān)臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75 歲；②術(shù)后病理及免疫組化確診胃間質(zhì)瘤；③患者愿意入組該研究，依從性較好；④胃間質(zhì)瘤瘤體最大直徑≤5 cm（病理大小）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重的心肺腎器官功能障礙；②有嚴(yán)重或不可治愈的一些傳染病；③有胃腸道惡性腫瘤；④合并其他惡性腫瘤并接受過放化療；⑤服用過伊馬替尼。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 基線資料 患者性別、年齡、病灶部位等。

1.2.2 圍手術(shù)期 包括手術(shù)部位出血、穿孔等并發(fā)癥，記錄手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院天數(shù)以及術(shù)后出血、發(fā)熱、腹膜炎等并發(fā)癥出現(xiàn)情況。

1.2.3 術(shù)后隨訪 隨訪截點(diǎn)時(shí)間2019 年1 月1日，電話隨訪入選患者一般情況，內(nèi)鏡中心調(diào)閱患者本院門診超聲內(nèi)鏡（EUS）、內(nèi)鏡情況。評(píng)估兩組術(shù)后手術(shù)部位胃間質(zhì)瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、醫(yī)源性潰瘍發(fā)生等相關(guān)指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩樣本比較，先行方差齊性（F檢驗(yàn)）檢驗(yàn)，方差齊性采用t檢驗(yàn)，若方差不齊則行t'檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般資料比較

本研究共納入194 名胃間質(zhì)瘤患者，其中139例行內(nèi)鏡下治療為內(nèi)鏡組，55 例行獨(dú)立腹腔鏡治療為腹腔鏡組，兩組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；各組胃間質(zhì)瘤最常見部位為胃底（68% vs.49%），其次為胃體（29% vs.42%）。見表1。

2.2 病理特征比較

胃間質(zhì)瘤危險(xiǎn)度以Fletcher 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［14］分級(jí)，見表2。術(shù)后病理核分裂相、Ki-67 指數(shù)在內(nèi)鏡組和腹腔鏡組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；腹腔鏡組瘤體直徑大于內(nèi)鏡組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。瘤體邊界規(guī)則程度、邊界規(guī)則程度、危險(xiǎn)程度分級(jí)以及生長(zhǎng)方式上兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。胃間質(zhì)瘤組織學(xué)定位在兩治療組內(nèi)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），其中腹腔鏡組更多位于肌層。見表3。

2.3 兩組圍手術(shù)期情況比較

總體來看內(nèi)鏡組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院天數(shù)明顯少于腹腔鏡組，住院治療費(fèi)用明顯低于腹腔鏡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。內(nèi)鏡組2 例因基底寬大壁外生長(zhǎng)，無法切除干凈；1 例胃底間質(zhì)瘤惡變并竇道形成，手術(shù)未完全切除轉(zhuǎn)外科；2 例因瘤體脆無法剝離均轉(zhuǎn)外科開腹手術(shù)。腹腔鏡組1 例因大出血，3 例因瘤體無法剝離均轉(zhuǎn)開腹手術(shù)。兩治療組間瘤體完全切除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），術(shù)后穿孔、發(fā)熱、出血等并發(fā)癥情況組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

表1 兩組一般資料比較 ［n(%)］

表2 胃間質(zhì)瘤危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

表3 兩治療組病理資料

表4 兩組圍手術(shù)期情況比較

2.4 兩組術(shù)后隨訪情況比較

對(duì)于兩不同治療組進(jìn)行至少1 年的隨訪，其中內(nèi)鏡組隨訪時(shí)間12～63 個(gè)月，腹腔鏡組隨訪時(shí)間12～58 個(gè)月，各不同大小胃間質(zhì)瘤組內(nèi)，兩治療組隨訪時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。隨訪過程中（中位隨訪時(shí)間：37 個(gè)月vs.32 個(gè)月）未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移病例，僅1 例內(nèi)鏡組出現(xiàn)醫(yī)源性潰瘍，兩組均無因胃間質(zhì)瘤死亡病例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

表5 兩組術(shù)后隨訪情況比較

3 討論

胃間質(zhì)瘤是消化道最常見的間質(zhì)腫瘤，目前已被證實(shí)確實(shí)具有惡變傾向，因此盡早診斷及治療尤為重要。由于胃間質(zhì)瘤對(duì)常規(guī)放化療不敏感，術(shù)前無法病理確診及危險(xiǎn)程度分級(jí)，因此手術(shù)治療是首選的治療方案［7］，包括內(nèi)鏡治療、外科開放手術(shù)及腹腔鏡手術(shù)。

近些年來，隨著微創(chuàng)外科理念的深入以及腹腔鏡手術(shù)、內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，傳統(tǒng)開腹手術(shù)治療胃間質(zhì)瘤方式逐漸被腹腔鏡手術(shù)、內(nèi)鏡治療所替代。對(duì)于5 cm 以內(nèi)的小型胃間質(zhì)瘤，往往會(huì)采用微創(chuàng)治療方式包括內(nèi)鏡或腹腔鏡治療。關(guān)于內(nèi)鏡和腹腔鏡這兩種微創(chuàng)手段獨(dú)立治療小型胃間質(zhì)瘤的文獻(xiàn)樣本量較少，隨訪時(shí)間短研究受局限［11-13］。對(duì)于小型胃間質(zhì)瘤（5 cm 以內(nèi)）治療方面選擇內(nèi)鏡手術(shù)還是腹腔鏡手術(shù)，并沒有定論［11-13］。

消化內(nèi)科ESD 是常見的對(duì)于胃間質(zhì)瘤主要治療的方式，尤其廣泛適用于腔內(nèi)生長(zhǎng)、2 cm 以內(nèi)的胃間質(zhì)瘤。而對(duì)于腔外生長(zhǎng)型的胃間質(zhì)瘤或一些較大的間質(zhì)瘤切除，內(nèi)鏡醫(yī)師采用EFR 完成治療［11］。首先關(guān)于手術(shù)安全性評(píng)估，內(nèi)鏡治療主要并發(fā)癥為穿孔、出血、感染。穿孔是主要并發(fā)癥之一，有研究顯示對(duì)于2 cm 以上，病變位于胃體上部，腫瘤起源較深都容易出現(xiàn)穿孔［15］。本研究對(duì)于5 cm 以下的已行胃間質(zhì)瘤手術(shù)的患者就內(nèi)鏡手術(shù)組與腹腔鏡手術(shù)組進(jìn)行比較分析兩治療組對(duì)比研究。本研究在術(shù)后并發(fā)癥方面發(fā)現(xiàn)術(shù)后穿孔（3% vs.4%）、發(fā)熱（12% vs.11%）、遲發(fā)性出血（4%vs.4%）等并發(fā)癥情況在兩治療組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國(guó)內(nèi)李伏超等人研究報(bào)道［16］相一致。因此筆者認(rèn)為兩種微創(chuàng)治療方式均有較好的安全性。研究中兩組術(shù)后內(nèi)鏡組4 例出現(xiàn)遲發(fā)性穿孔，但經(jīng)積極保守治療后癥狀好轉(zhuǎn)。有人質(zhì)疑內(nèi)鏡下切除是否容易出現(xiàn)穿孔以及腹腔感染，近年來隨著內(nèi)鏡下縫合及金屬夾夾閉技術(shù)的成熟，上述風(fēng)險(xiǎn)已隨之降低，尤其內(nèi)窺鏡金屬吻合夾（over the scope clip,OTSC）等方法普及使得術(shù)后并發(fā)癥大大降低［17］。對(duì)于圍手術(shù)期，內(nèi)鏡組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量明顯少于腹腔鏡組。因此內(nèi)鏡下瘤體剝離比腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷更小，手術(shù)時(shí)間更少（32.45±25.36 vs.95.36±65.65），患者更容易耐受。腹腔鏡手術(shù)同樣作為微創(chuàng)技術(shù)，早期就應(yīng)用于胃間質(zhì)瘤的外科切除，尤其對(duì)于2 cm 以上腔外生長(zhǎng)型瘤體。運(yùn)用之初就有很多人質(zhì)疑腹腔鏡切除過程中出現(xiàn)瘤體破裂引起腹腔種植，但隨著技術(shù)的成熟及密切隨訪筆者發(fā)現(xiàn)這種情況發(fā)生很少見。本次研究中腹腔鏡組未發(fā)現(xiàn)間質(zhì)瘤腹腔種植情況。關(guān)于手術(shù)療效，本研究中內(nèi)鏡組2 例因基底寬大壁外生長(zhǎng)，無法切除干凈；1 例胃底間質(zhì)瘤惡變并竇道形成，ESD 手術(shù)未完全切除轉(zhuǎn)外科；2例因瘤體脆無法剝離均轉(zhuǎn)外科開腹手術(shù)；腹腔鏡組1 例因大出血，3 例因瘤體無法剝離均轉(zhuǎn)開腹手術(shù)。本研究完整切除率內(nèi)鏡治療組為134 例（96%），腹腔鏡組為51 例（93%）（P>0.05），兩種治療方式較外科開腹相比兩組均能保持胃結(jié)構(gòu)的完整性及極大減少創(chuàng)傷。住院治療費(fèi)用及住院時(shí)間內(nèi)鏡組明顯低于腹腔鏡組。

有研究者認(rèn)為胃間質(zhì)瘤的預(yù)后因素和腫瘤邊界規(guī)則程度、Ki-67 指數(shù)，腫瘤大小等因素相關(guān)［18-19］。2002 年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生署（NIH）對(duì)于胃間質(zhì)瘤術(shù)后病理特點(diǎn)將其進(jìn)行危險(xiǎn)程度分級(jí)，推薦Fletcher 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［19］，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是腫瘤大小及核分裂相，依次分為極低危、低危、中危、高危四個(gè)等級(jí)。其危險(xiǎn)程度及預(yù)后的相關(guān)性已得到很多研究證實(shí)。本研究中高危患者只有1 例（1%），由于選取的腫瘤大小在5 cm 以內(nèi)，因此大部分術(shù)后病理主要集中在中低危組。Ki-67 指數(shù)反映細(xì)胞增殖活性，指數(shù)與危險(xiǎn)程度呈正相關(guān)，本研究Ki-67>10%患者占2%，均未經(jīng)過伊馬替尼輔助治療。本次隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、以及因胃間質(zhì)瘤死亡病例，與相關(guān)文獻(xiàn)研究相一致［18-19］。

綜上所述，對(duì)于5 cm 以內(nèi)的胃間質(zhì)瘤，與腹腔鏡手術(shù)相比，內(nèi)鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷更小、手術(shù)耗時(shí)更短、術(shù)中出血更少、胃腸功能恢復(fù)更快的優(yōu)勢(shì)，療效及術(shù)后復(fù)發(fā)發(fā)生率與腹腔鏡相近。但筆者發(fā)現(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)樣本量較少，隨訪時(shí)間短，因此關(guān)于內(nèi)鏡和腹腔鏡這兩種微創(chuàng)手段獨(dú)立治療胃間質(zhì)瘤的圍手術(shù)期及預(yù)后對(duì)比研究受局限，期待多中心臨床研究，及更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。