基于Markov模型的2種治療慢性乙型肝炎藥物經濟學評價*

陳幸，陳琳

(重慶市婦幼保健院藥劑科，重慶 400021)

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染引起慢性傳染性疾病，在全球范圍內對人類健康造成嚴重的威脅。據估計，2016年全球慢性乙型肝炎病毒感染率為3.5%，2.57億人患有慢性感染[1]。最近的研究顯示，病毒性肝炎已成為全球第七大發病和死亡原因，每年死亡145萬人，超過艾滋病、瘧疾和結核病[2]，由HBV引起的如肝硬化、肝細胞癌等并發癥是CHB致死的主要原因[3]，僅在2015年，就有68萬人死于乙肝病毒相關的肝硬化和肝癌[4]。CHB的治療費用也給患者造成沉重的經濟負擔，有研究[5]表明，由CHB導致各類肝臟疾病的治療費用人均20 818元/年，占家庭年均收入的87.3%，占個人年均收入的261.8%。

CHB的治療目標是最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌及其他并發癥的發生，從而改善生活質量和延長生存時間，抗病毒是治療HBV的主要手段[6]。替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF)是一種口服生物利用度有限的核苷酸類似物，可抑制HBV和人類免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency Virus-1，HIV-1)的逆轉錄，是美國食品藥物管理局(FDA)最近批準的一種用于治療HBV感染的新藥，與替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)均為抗HBV一線用藥[7]。TAF和TDF同為替諾福韋(tenofovir，TFV)的前體藥物，它們在細胞內具有相同的活性代謝物二磷酸替諾福韋(tenofovir diphosphate，TFV-DP)，TAF在血漿中比TDF更穩定，向靶細胞(HBV感染的肝細胞和HIV感染的淋巴樣細胞)提供更高水平的TFV-DP。在治療活性劑量下，TAF與TDF比較，循環中的TFV水平降低約90%，因此TAF對腎功能和骨密度的不良影響較少[8]。

TAF是中國近年來唯一獲批上市的治療HBV感染的新藥，而TDF在治療HBV感染方面已被廣泛使用，評價治療策略除了有效性和安全性外，藥物經濟性也是重要考量因素。強效治療方案帶來更好療效的同時也可能會增加患者的經濟負擔，因此通過運用衛生經濟學的評價技術，結合決策分析的原理，評價長期治療 CHB 患者的成本-效果，是十分重要的研究課題。而馬爾科夫(Markov)模型由于能通過轉移概率矩陣實現在不同疾病狀態之間的轉歸，被認為更加適用于模擬慢性病的病程。國內目前尚未發表關于TAF和TDF治療HBV感染的相關藥物經濟學評價，本研究從患者支付角度出發，通過建立Markov模型對兩種藥物在治療HBV感染方面進行藥物經濟學評價，為臨床用藥提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1Markov模型設計 Markov模型的基本原理是利用某一變量的現在狀態和動向，去預測該變量未來的狀態及其動向的一種分析手段。由于其具有的馬爾科夫性(無后效性)，對歷史數據需求不多，預測方法具有很多優點，因此在現代統計學中占有重要的地位[9]。參考RUGGERI等[10]的研究，使用TreeAgePro2011軟件構建Markov模型。由于TAF和TDF在治療HBV感染時發生耐藥的概率極低[11]，同時國內肝移植較少且非常規治療，故構建模型時未考慮耐藥及肝移植兩個狀態，最終模型包含CHB、HBeAg 血清學轉換(HBeAg 陽性患者獨有)、代償性肝硬化(compensated cirrhosis，CC)、失代償性肝硬化(decompensated cirrhosis，DC)、肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)與死亡等6個狀態，其中死亡為吸收態。各狀態轉換關系見圖1。

圖1 各狀態轉換關系圖

1.2模型參數

1.2.1研究對象 檢索PubMed英文數據庫，檢索范圍“Title/Abstract”，檢索詞“Chronic hepatitis B、tenofovir alafenamide、tenofovir disoproxil fumarate、randomized controlled trial”及其對應的MeSH詞。檢索時間為建庫至今。由于HBV DNA水平已被確定為與慢性乙型肝炎患者肝并發癥有關的重要指標[12]，因此排除HBV DNA報道不足、不良事件發生率報道不全的文獻，最終選擇樣本量較大，且治療周期長的1篇文獻，作為本次研究的數據來源[13]。該文獻是基于兩項(GS-US-320-0110和GS-US-320-0108)大規模的、正在進行的、隨機、雙盲的國際III期試驗，旨在比較TAF和TDF在治療中的療效和安全性。試驗共計納入門診患者1 298例，服用TAF患者866例，服用TDF患者432例，每日分別服用TAF25 mg和TDF300 mg，隨訪時間2年。第96周時，HBeAg陽性患者病毒抑制率差異無統計學意義(P=0.47)、HBeAg陰性患者病毒抑制率差異無統計學意義(P=0.84)。患者數據基線見表1。模型將模擬患者的終身治療，根據2018年中國統計年鑒數據顯示，我國居民平均預期壽命為76.34歲，納入研究的患者平均年齡40歲，因此設置模型循環40個周期，每個周期代表1年。

表1 2組患者基線特征

1.2.2健康效用值 健康效用值作為衡量疾病治療效果的指標，其數值介于0(死亡)到1(完全健康)之間。本研究健康效用值參考LEVY等[14]的研究，結果見表2。

表2 CHB各狀態效用值

1.2.3狀態轉移概率 本研究各狀態間轉移概率來源于臨床研究[13，15-18]，提取數據，根據公式r=-[ln(1-P1)]/t1和P2=1-exp(-rt2)，其中r為瞬時發生率，P1為一段觀察時限下發生某事件的概率，P2為一個循環周期下的轉移概率，t1為觀察的時限長度，t2為單個循環周期的時間[19]。計算結果見表3。

表3 CHB各狀態轉換率

1.2.4治療成本 因TDF已在國內上市多年，且存在通過一致性評價的仿制藥物，故本研究最終選擇進口藥物作為治療藥物。以2018年重慶市藥品掛網價格為準，確定富馬酸替諾福韋二吡呋辛酯片(TDF，韋瑞德，Gilead Sciences，Inc，0.3g/p，H20171313)每天治療成本為人民幣10.98元；富馬酸丙酚替諾福韋片(TAF，韋立德，Gilead Sciences International Ltd，25 mg/p，H20180060)每天治療成本為人民幣39.33元，根據患者每日服用量確定藥品治療費用。參考文獻確定CHB各狀態下產生的治療費用[20]，治療費用=直接費用+間接費用+隱形費用，成本和效用值年貼現率設置為5%[21]。治療過程中有13例(2%)接受TAF治療和4例(1%)接受TDF治療的患者因不良事件而停止治療，比例均較低。兩種治療均耐受良好，大多數患者僅發生輕度至中度的不良反應。不良反應集中表現為頭痛TAF98例(11.3%)TDF43例(10%)；鼻咽炎TAF105例(12.1%)TDF44例(10.2%)；上呼吸道感染、鼻咽炎TAF105例(12.1%)TDF45例(10.4%)。因此由治療引發的不良反應治療費用及效用值降低未計算在內，結果見表4。

表4 各狀態成本費用

1.2.5評價指標 本次研究將質量調整生命年(QALYs)做為評價指標，使用增量成本-效果比(ICER)作為2種藥品的藥物經濟學評價標準。因國內目前尚無具體標準，故本次研究根據世界衛生組織建議，設定ICER<1倍人均GDP為極有成本-效果；1倍人均GDP3倍人均GDP為不具有成本-效果[22]。本次研究選定2018年1倍人均GDP即64 644元為閾值標準，數據來源于中國統計年鑒。

1.3敏感性分析

1.3.1單因素敏感性分析 為了考察模型的穩定性，分別對2種藥品的成本、貼現率、各狀態治療費用、各狀態效用值進行單因素敏感性分析。各成本值按基線±25%計算，效用值按基線±10%計算，所有費用貼現率浮動0～8%。

1.3.2概率敏感性分析 根據各不確定性因素的參數分布特征進行1 000次二階Monte Carlo模擬，成本服從Gamma分布，效用值服從Beta分布。根據支付意愿(WTP)繪制成本-效果可接受曲線及散點圖。

2 結果

2.1隊列分析 到第40個周期時，TAF組停留在CHB狀態概率為2.23%，HBeAg 血清學轉換為22.62%，CC概率為2.90%，DC概率為0.66%，HHC概率為0.77%，死亡率為70.83%；TDF組停留在CHB狀態概率為2.61%，HBeAg 血清學轉換為19.22%，CC概率為2.91%，DC概率為0.70%，HHC概率為0.70%，死亡率為73.87%。見圖2，3。

圖2 TAF組隊列分析模型圖

2.2回乘分析 對TAF組和TDF組進行回乘分析，成本-效果分析結果見表5。結果顯示TAF組成本為1 077 244.03元，獲得7.89QALYs，TDF組成本效果為932 456.65元，獲得7.48QALYs，增量成本-效果比為353 139.95，大于2018年3倍人均GDP193 932元，說明TAF組相較與TDF組不具有經濟學效益。

表5 2種方案成本-效果分析

2.3敏感性分析

2.3.1單因素敏感性分析 由于本研究中的數據均來源于文獻，為檢驗變量對模型穩定性是否有影響，本研究對各狀態成本±25%及效用值±10%進行單因素敏感性分析，所得結果與原模型一致，龍卷風圖見圖4。分析結果說明對模型影響最大的因素為兩種藥品的成本，其它因素影響較小。

圖3 TDF組隊列分析模型

Cta：TAF藥品成本；Ctd：TDF藥品成本；Cc：代償性肝硬化治療成本；Uchb：CHB效用值；dls：貼現率；Uc：代償性肝硬化效用值；Cd：失代償性肝硬化治療成本；Ud：失代償性肝硬化效用值；Ch：肝癌治療成本；Uh：肝癌效用值。

2.3.2概率敏感性分析 通過二階Monte Carlo模擬1 000次進行概率敏感性分析，閾值標準為64 644元。成本-效果可接受曲線圖5所示。結果顯示，TAF的接受率隨著WTP的增加而上升，但仍低于TDF。模擬1 000次的散點分布圖如圖6所示，結果顯示TDF較TAF更具有經濟學優勢。

圖5 成本-效果可接受曲線

圖6 增量成本散點圖

3 討論

相關研究表明，TDF比較與其他核苷酸類似物具有更好的病毒學應答，不良反應少，耐藥率低等優點[23]。2008年FDA批準TDF用于CHB治療，2014年中國食品藥品監督管理局批準TDF用于CHB患者抗病毒治療[24]。TAF比較TDF具有更高的生物利用度，TAF25 mg與TDF300 mg的抗病毒作用無明顯差異。MURAKAMI等[25]的實驗結果顯示，TAF系孵育的肝細胞中 TFV-DP的濃度分別是TFV系和TDF系的120倍和5倍，說明TAF的抗病毒復制的活性最強。而正是由于起給藥劑量遠低于TDF，因此TAF對腎和骨骼的毒性較小，安全性較高[26]。

TAF作為近年國內唯一獲準上市的抗HBV感染藥物，且和TDF同為TFV的前體藥物，國內目前尚無文獻對兩者進行比較。參考加拿大衛生部藥品和技術局(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH)的TAF藥物經濟學報告[27]，采用TAF治療的患者(7 137美元·人-1)比采用TDF治療的患者(1 784美元·人-1)每年治療費用多出5 353美元·人-1，報告結果提示TAF比較TDF并不具有成本效益。本研究采用增量成本-效果做為評價標準，從藥物經濟學的角度出發對TAF和TDF進行評價，結果提示現階段TAF較TDF并不具有經濟學效益，結果與CADTH一致。

本研究尚存在以下不足：①因國內缺乏TAF和TDF的大型隨機對照試驗，本研究采用的是多地區、多種族的文獻資料，與國內患者的身體體質可能存在一定差異。②采納文獻目前僅報道96周的治療效果，尚需后續報道對模型進行論證。③研究過程對疾病臨床狀態及計算進行了簡化，死亡狀態僅考慮與疾病相關死亡率，實際結果可能會存在一定偏倚。

本研究結果提示雖然TAF較TDF具有更好的抗病毒活性、安全性以及更長的生產結局，但從藥物經濟學角度考慮TDF更具有經濟學效益。本研究旨在為臨床治療慢性乙型肝炎選擇治療方案時提供一定的循證醫學證據。